La botica de la Naturaleza

El an¨ªs estrellado, una planta de la China meridional, es, de momento, el principal recurso del que dispone la medicina contra la fiebre aviar. De su fruto se saca el principio activo utilizado por el laboratorio suizo Roche para fabricar el antiviral Tamiflu. Una vez m¨¢s, la botica de la naturaleza ha vuelto a proporcionarnos medios cruciales en un apuro.

A primera vista, ello no tiene nada de raro; desde tiempos inmemoriales, las farmacopeas tradicionales se han valido de los poderes curativos de plantas, hongos y animales para preparar sus p¨®cimas y brebajes. Y la farmacolog¨ªa moderna profundiz¨® en esa pr¨¢ctica, hasta el punto de que la mitad de nuestros medicamentos deriva de un centenar de especies vegetales, entre ellos la aspirina (extra¨ªda de la corteza del sauce blanco), la morfina (adormidera), la quinina (corteza de la quina), el cardiorregulador digoxina (dedalera), el antitumoral taxol (tejo del Pac¨ªfico), el antimal¨¢rico artemisinina (artemisa) y la vincristina (obtenida de un arbusto de Madagascar), responsable de que la supervivencia de ni?os con leucemia haya pasado del 20% al 80% de los casos.

La biosfera ofrece productos que ya han superado el examen de la selecci¨®n natural. Son millones de a?os de pruebas

Una mol¨¦cula extra¨ªda de un cactus del desierto de Kalahari promete revolucionar el control de la obesidad

Las sustancias naturales son la gran fuente de inspiraci¨®n. Imposible inventar algo como la morfina o el taxol

Pese a tan productivos antecedentes, el desarrollo impresionante de la s¨ªntesis qu¨ªmica en la segunda mitad del siglo XX hizo que los recursos naturales perdieran su preponderancia. La tendencia se agudiz¨® en las ¨²ltimas d¨¦cadas, con la llegada de la informatizaci¨®n y la gen¨¦tica. La t¨¦cnica del ADN recombinante permiti¨® sintetizar mol¨¦culas activas en grandes cantidades y a costes muy bajos sin necesidad de recurrir a los microorganismos que las produc¨ªan originariamente, pues una vez identificada la prote¨ªna terap¨¦utica y el gen asociado, ¨¦ste se clona y se introduce en una bacteria para que sintetice la prote¨ªna deseada. A su vez, la qu¨ªmica combinatoria prometi¨® reemplazar la tediosa s¨ªntesis secuencial (compuesto por compuesto) por la combinaci¨®n autom¨¢tica y simult¨¢nea de elementos sencillos para generar millones de compuestos complejos en poco tiempo, hasta dar con las mezclas m¨¢s valiosas.

"Los paradigmas basados en la automatizaci¨®n crearon la percepci¨®n de que el tiempo requerido para detectar ingredientes de inter¨¦s en un extracto natural resultaba demasiado largo en comparaci¨®n con el cribado masivo de compuestos sint¨¦ticos", se?ala Fernando Pel¨¢ez, director del Centro de Investigaci¨®n B¨¢sica de Espa?a (CIBE), adscrito a la farmac¨¦utica Merck, Sharp and Dohne (MSD). En consecuencia, el inter¨¦s por las sustancias biol¨®gicas se redujo a m¨ªnimos. Parec¨ªa inevitable. ?C¨®mo pod¨ªa competir con semejantes tecnolog¨ªas un investigador que necesita un a?o de arduo trabajo manual para identificar apenas 50 extractos vegetales prometedores?

Sin embargo, el protagonismo adquirido por el an¨ªs estrellado indica un cambio de tendencia. Un sector de la industria del medicamento ha emprendido el retorno a la naturaleza. Desde los a?os noventa, sus expertos vienen explorando las selvas tropicales y otros parajes rec¨®nditos en "misiones de bioprospecci¨®n", como se denomina la b¨²squeda sobre el terreno de vegetales y animales con potencial valor terap¨¦utico. ?Cu¨¢les son las razones del viraje? B¨¢sicamente, que las grandes expectativas depositadas en la s¨ªntesis de nuevo cu?o no se cumplieron. Las empresas no logran recuperar las enormes inversiones en metodolog¨ªas sofisticadas, y su entusiasmo inicial ha menguado considerablemente. La gran mayor¨ªa de los agentes obtenidos por esos procedimientos no revalidaron su acci¨®n curativa en las pruebas con humanos. "La qu¨ªmica combinatoria equivale a buscar una aguja en un pajar", afirma Diego Cortes, catedr¨¢tico de Farmacolog¨ªa de la Universidad de Valencia. En contraste, la biosfera ofrece productos que han superado el examen de la selecci¨®n natural, pues proceden de seres cuya existencia depende de su eficacia. As¨ª, mientras los antibi¨®ticos de dise?o s¨®lo logran matar microbios a veces, sus hom¨®logos naturales siempre lo hacen. No en vano, en cada uno de estos compuestos se condensan millones de a?os de evoluci¨®n.

Su atractivo se vio realzado por los bi¨®logos, que hablaban de un fabuloso bot¨ªn medicinal oculto en la espesura. Las cifras manejadas impresionaban: de 1,7 millones de especies existentes (algunos c¨¢lculos suben el total a 10 millones), s¨®lo 20.000 microbios y 100.000 vegetales han sido estudiados. Buena parte de esa cifra la forman los microorganismos marinos productores de antibi¨®ticos pr¨¢cticamente desconocidos. Pero esa botica en estado bruto corre peligro: como se ha denunciado hasta el hartazgo, el h¨¢bitat de gran n¨²mero de esas criaturas est¨¢ siendo destruido a toda prisa por la urbanizaci¨®n y la extensi¨®n de la frontera agr¨ªcola. En la Amazonia, una de las regiones m¨¢s amenazadas, apenas se ha analizado el 10% de sus plantas. Por eso, al pensar en el mill¨®n de especies extinguidas en las ¨²ltimas d¨¦cadas, cuesta resistirse a especular con los f¨¢rmacos que hemos perdido.

El renovado inter¨¦s del Norte por los recursos biol¨®gicos ha tenido que sortear los temores del Sur a la biopirater¨ªa, es decir, a la apropiaci¨®n y explotaci¨®n de especies vivas sin que el pa¨ªs due?o de ese patrimonio reciba parte de las ganancias. Evitar tales pr¨¢cticas era precisamente el objetivo del Convenio sobre Diversidad Biol¨®gica, auspiciado por la ONU, al consagrar el derecho de las naciones a los beneficios derivados de las sustancias descubiertas en su flora y fauna. El tratado pretend¨ªa estimular a los pa¨ªses con bosques tropicales a que adoptasen modos de gesti¨®n sostenibles, como el turismo ecol¨®gico y la bioprospecci¨®n, en vez de la explotaci¨®n forestal, agr¨ªcola y ganadera. Animados por ese esp¨ªritu se fraguaron importantes acuerdos entre algunos de esos pa¨ªses y las multinacionales farmac¨¦uticas. El instituto de investigaci¨®n farmacol¨®gica de la compa?¨ªa Bristol-Myers-Squibb (BMS), de Estados Unidos, recibi¨® cientos de muestras de plantas de Surinam a cambio de ceder al pa¨ªs suramericano entre el 1% y el 5% de los beneficios de las patentes de los f¨¢rmacos elaborados a partir de esos vegetales. MSD y el Instituto Nacional de Biolog¨ªa de Costa Rica firmaron otro pacto por el cual, "a cambio de 10.000 muestras diversas y los derechos de patente sobre los eventuales descubrimientos, la compa?¨ªa se compromet¨ªa a destinar 1.135.000 d¨®lares a la conservaci¨®n de su riqueza biol¨®gica y ceder una parte de los ingresos de su comercializaci¨®n", recuerda el director del CIBE, en cuyas instalaciones se analizaron muchas de esas muestras. Novartis, el gigante farmac¨¦utico europeo, negoci¨® un convenio similar con Brasil con el prop¨®sito de obtener muestras de la Amazonia.

La vuelta a la naturaleza ha arrojado frutos que, sin ser espectaculares, poseen notable valor m¨¦dico. En otras ¨¢reas terap¨¦uticas sobresale el ziconotide, un analg¨¦sico mil veces m¨¢s potente que la morfina, obtenido del veneno de un caracol de los arrecifes de Filipinas; la camptotecina, un medicamento empleado contra el c¨¢ncer de ovario y colorrectal avanzado, derivado de un ¨¢rbol de Sri Lanka, y la galantamina, uno de los pocos recursos contra el mal de Alzheimer, aislada de una variedad de narcisos blancos utilizada por la medicina popular balc¨¢nica para calmar los dolores lumbares (estudios etnobot¨¢nicos asocian esa sustancia al ant¨ªdoto empleado por Ulises contra el brebaje de la hechicera Circe descrito en la Odisea).

En fase experimental se encuentran la mol¨¦cula p57, extra¨ªda de un cactus del desierto de Kalahari (Sur¨¢frica), que promete revolucionar el control de la obesidad; la halicondrina B, derivada de una esponja de las profundidades del oc¨¦ano Pac¨ªfico, con resultados impresionantes en ensayos con pacientes con c¨¢ncer conducidos en el Eisai Research Institute (Estados Unidos); la ixabepilona, una sustancia de origen bacteriano que BMS ensaya en tumores de mama avanzados, y en lo concerniente a Espa?a, los antitumorales de origen marino de la compa?¨ªa Pharmamar.

M¨¢s pobres se presentan los resultados en cuanto a protecci¨®n de la biodiversidad."La b¨²squeda de f¨¢rmacos en la selva tropical no ha redundado en su mayor preservaci¨®n", apunta Tom Kursar, autor de un estudio sobre la bioprospecci¨®n. A juicio del bi¨®logo norteamericano, el problema radica en que los eventuales royalties de los hallazgos tardan a?os en llegar -si llegan-, mientras que los pa¨ªses biodiversos necesitan ser estimulados con beneficios inmediatos. Como alternativa, Kursar defiende desarrollar todo el proceso in situ en lugar de exportar las muestras al Norte. Y lo ilustra con la experiencia realizada en Panam¨¢ con financiaci¨®n de instituciones estadounidenses: "All¨ª colocamos el eje en los beneficios palpables y duraderos en forma de infraestructuras, capacitaci¨®n, empleo y transferencia tecnol¨®gica", patentes en la creaci¨®n de un laboratorio con 10 cient¨ªficos, 57 auxiliares y 12 voluntarios. A Kursar, el n¨²mero de extractos que adquieran la categor¨ªa de f¨¢rmacos le importa menos que disponer de una base cient¨ªfica local para encontrar y desarrollar medicamentos. Al fin y al cabo, recuerda, una meta estrat¨¦gica del Convenio de Biodiversidad es "promover el avance cient¨ªfico y tecnol¨®gico" de los pa¨ªses menos desarrollados.

Las multinacionales tambi¨¦n han variado su forma de actuar. En lugar de los ambiciosos convenios de la d¨¦cada pasada, optan por formas de colaboraci¨®n m¨¢s puntuales y econ¨®micas. "Prefieren externalizar la bioprospecci¨®n a trav¨¦s de contratos con centros locales para que les env¨ªen muestras de inter¨¦s probado", explica Pel¨¢ez.

Pero es preciso aclarar que la apuesta de la industria por lo natural no ha sido en modo alguno una apuesta decidida. El grueso de sus fondos contin¨²a fluyendo a los centros de investigaci¨®n ultratecnificados. ?Cu¨¢l es, entonces, el lugar preciso de la bioprospecci¨®n? "Las sustancias naturales siguen siendo la fuente de inspiraci¨®n de los farmac¨®logos", responde Cortes. "No hay esqueleto qu¨ªmico de dise?o capaz de inventar algo parecido al taxol o la morfina, aunque el laboratorio no tiene parang¨®n a la hora de purificar y potenciar los efectos del modelo natural. En la mayor¨ªa de los casos, cultivar la planta no resulta rentable comparado con la s¨ªntesis industrial. El reto pasa por replicar y modificar estructuralmente lo que la naturaleza nos regala".

"La biosfera seguir¨¢ inspirando a quienes buscan nuevas familias de medicamentos, especialmente antibi¨®ticos, f¨¢rmacos para la diabetes y enfermedades metab¨®licas, anticancer¨ªgenos con menores efectos secundarios que los actuales y medicinas destinadas a paliar las dolencias neurodegenerativas", vaticina el catedr¨¢tico de Valencia. Previsiblemente, la bioprospecci¨®n se beneficiar¨¢ de los adelantos en gen¨®mica, m¨¦todos de s¨ªntesis y t¨¦cnicas anal¨ªticas y espectrosc¨®picas, que faciliten la identificaci¨®n de la estructura qu¨ªmica de los compuestos m¨¢s complejos y su manipulaci¨®n a gran escala. A ello se a?ade la experiencia ganada tras a?os de trabajo de campo, palpable en el conocimiento de que los mejores ingredientes radican con frecuencia en plantas j¨®venes o que crecen a la sombra, ya que, por ser el blanco preferido de los insectos, necesitan agentes defensivos qu¨ªmicamente m¨¢s potentes.

Tesoros de Rapa Nui al r¨ªo Lozoya

Un condimento contra la gripe aviar. "Donde se encuentra el veneno reside el ant¨ªdoto", dice un verso de Heine al que la epidemia de gripe aviar ha dado una inesperada confirmaci¨®n. De la misma zona de Asia donde se cree que surgi¨® la cepa del temible virus H5N1 proviene el principio activo de su antiviral: el fruto de un ¨¢rbol silvestre que cubre las monta?as de la China del sur. Producto vers¨¢til, el an¨ªs estrellado sirve a la gastronom¨ªa local para ali?ar carne guisada; a la medicina tradicional para los dolores de cabeza y abdominales, c¨®licos infantiles y molestias intestinales, y a la ciencia occidental le aporta el ¨¢cido shik¨ªmico, utilizado para producir el Tamiflu. En su formulaci¨®n original, el f¨¢rmaco se elaboraba con ¨¢cido qu¨ªnico de la corteza de quina, pero Roche lo sustituy¨® por el an¨ªs estrellado. Recientemente, dicho laboratorio ha anunciado un plan para asegurarse el suministro de materia prima con un proceso de fermentaci¨®n que no dependa del an¨ªs estrellado.

Un antitumoral en los ¨¢rboles. Un pionero en la bioprospecci¨®n es el Instituto Nacional del C¨¢ncer de Estados Unidos, cuyas pesquisas condujeron al descubrimiento de un portentoso principio activo encerrado en la corteza y las agujas del tejo del Pac¨ªfico. En 1962, uno de sus bot¨¢nicos, que se encontraba acampando bajo una de esas con¨ªferas en los bosques del Estado de Washington, recogi¨® algunas cortezas y bayas y las envi¨® al laboratorio central. El agente identificado en las muestras fue denominado taxol y dio lugar a uno de los antitumorales m¨¢s revolucionarios del arsenal oncol¨®gico. Aprobado en 1992 para tratar el c¨¢ncer avanzado de ovario, recibi¨® posteriormente la indicaci¨®n para tumores de mama. Su difusi¨®n terap¨¦utica se vio favorecida cuando se logr¨® sintetizar el principio activo de las hojas del ¨¢rbol, ya que de toda la corteza de un tejo centenario apenas se sacaba una dosis para un paciente de c¨¢ncer.

El tesoro de la Isla de Pascua. La historia de la rapamicina, la nueva clase de inmunosupresor capaz de atenuar el rechazo al trasplante de ri?¨®n, se remonta a 1964, cuando una expedici¨®n canadiense se desplaz¨® a la isla de Pascua (Rapa Nui, en la lengua aborigen) en busca de plantas y muestras de suelo. Lo obtenido fue analizado en un laboratorio de Montreal. All¨ª, en 1972, se identific¨® y aisl¨® un nuevo compuesto qu¨ªmico con potentes propiedades antif¨²ngicas e inmunodepresivas, e incluso contra los tumores s¨®lidos. Se lo denomin¨® rapamicina, en homenaje al nombre nativo de la isla. Desde entonces, el compuesto ha aportado a su fabricante ingresos de miles de millones de d¨®lares, tanto en su indicaci¨®n para restenosis (la reaparici¨®n del bloqueo arterial tras la angioplastia) como para la prevenci¨®n del rechazo al trasplante de islotes pancre¨¢ticos.

El antif¨²ngico del r¨ªo Lozoya. Las infecciones hospitalarias por hongos constituyen un problema de salud p¨²blica, de ah¨ª la importancia del f¨¢rmaco producido en Espa?a a partir de una sustancia segregada por un hongo del madrile?o r¨ªo Lozoya. El m¨¦rito lo tienen los investigadores del CIBE, que lo descubrieron en una muestra de agua tomada en dicho curso fluvial. El microorganismo fue bautizado Glarea lozoyensis, en homenaje a su lugar de origen, y su principio activo, acetato de caspofungina. Con ¨¦l elaboraron un potente antif¨²ngico que, aparte de presentar una toxicidad menor a la de otros tratamientos similares, resulta eficaz contra los hongos Aspergillus y Candida, responsables de m¨¢s del 80% de las infecciones graves que afectan a los enfermos en las UCI espa?olas.