Una mol¨¦cula relajante

Imaginemos un tubo de l¨¢tex que, cogido por cada extremo con una mano, retorcemos sobre s¨ª mismo hasta tensarlo al m¨¢ximo. Pues bien, las largu¨ªsimas mol¨¦culas de ADN presentes en los cromosomas se adaptan a su reducid¨ªsimo espacio vital como si fueran ese tubo de l¨¢tex. ?sta y otras facultades f¨ªsicas de la mol¨¦cula central de la vida para adecuarse a un h¨¢bitat ciertamente poco holgado resultan todav¨ªa bastante desconocidas. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto de Biolog¨ªa Molecular de Barcelona (perteneciente al CSIC) ha definido cu¨¢l es la enzima clave para que el ADN sea el gran contorsionista de la naturaleza. Se trata de la topoisomerasa-II. Hasta el momento se pensaba que este papel reca¨ªa en su hermana, la topoisomerasa-I.

Numerosos f¨¢rmacos antitumorales utilizan la enzima como diana contra la que apuntar

En un art¨ªculo publicado en la revista EMBO Journal, el investigador Joaquim Roca y los doctorandos Javier Salceda y Xavier Fern¨¢ndez explican el mecanismo mediante el cual la enzima topoisomerasa-II regula la torsi¨®n de la mol¨¦cula: el ADN est¨¢ en un constante movimiento que le lleva a retorcerse y rotar sobre s¨ª mismo. Ese giro continuo le provoca unas tensiones f¨ªsicas que debe aligerar de alguna forma para no perder su estructura caracter¨ªstica. Ah¨ª entra en juego la topoisomerasa-II, "que realiza cortes transitorios en la mol¨¦cula que le permiten relajar la tensi¨®n", en palabras de Roca.

Los investigadores espa?oles han demostrado que la topoisomerasa-I ocupa un rol secundario, ayudando a su hermana mayor (la II) a llevar a buen puerto su funci¨®n de corte, que se realiza multitud de veces por segundo. "El grado de tensi¨®n es un par¨¢metro regulador de la replicaci¨®n del ADN y de la expresi¨®n de los genes, de ah¨ª su importancia", explica Roca. "Es un elemento, junto con la topolog¨ªa, que la c¨¦lula utiliza para decidir si un gen se activa o no, o si una c¨¦lula se replica o no". En ese sentido, podr¨ªa ser uno de los factores implicados en trastornos gen¨¦ticos

La clave del hallazgo ha sido constatar que cada enzima corta de una manera distinta el ADN: de las dos hebras caracter¨ªsticas de la doble h¨¦lice, la topoisomerasa-II corta ambas, lo que permite que otra cadena de ADN cercana pase por esta puerta temporal que se acaba de abrir. As¨ª se aligera la tensi¨®n y se eliminan los nudos que tambi¨¦n se producen en el ADN. Por el contrario, la topoisomerasa-I s¨®lo corta una de las hebras, por lo que no es eficaz para reducir la tirantez en el conjunto de la mol¨¦cula.

Este rol esencial que la topoisomerasa-II tiene en la f¨ªsica del ADN la convierte en un buen aliado en la lucha contra los tumores cancerosos. Numerosos f¨¢rmacos antitumorales utilizan a la enzima como diana contra la que apuntar, ya que si corta inadecuadamente el ADN, la c¨¦lula acabar¨¢ por morir, con lo cual en el caso de las c¨¦lulas cancerosas se detendr¨¢ su expansi¨®n.

Parad¨®jicamente, la dedicaci¨®n cient¨ªfica a este objetivo terap¨¦utico ha hecho que se preste menos atenci¨®n a la enzima en s¨ª misma: "Casi todos los equipos de investigaci¨®n internacionales que trabajan con las topoisomerasas se dedican a las aplicaciones m¨¦dicas; s¨®lo un reducido n¨²mero estamos especializados en el estudio de sus fundamentos b¨¢sicos, y ¨¦ste es un campo fascinante que a¨²n esconde muchos secretos", explica Roca.

"Cuando se habla del ADN, pocas veces se comenta que est¨¢ plegado en un espacio min¨²sculo con una gran tensi¨®n para poder acomodarse", destaca este investigador, quien a?ade: "Es un cordel de dos metros de longitud compactado en un espacio de di¨¢metro inferior a una cienmil¨¦sima de metro; por ello, si lo contemplamos como un mecanismo de ingenier¨ªa resulta de una perfecci¨®n sorprendente".

Para entender mejor la situaci¨®n espacial del ADN -su topolog¨ªa- no resulta suficiente el ya cl¨¢sico microscopio electr¨®nico y se requieren tecnolog¨ªas de precisi¨®n. El equipo de Roca ha realizado sus observaciones mediante electroforesis, una t¨¦cnica que permite trazar las se?ales que la conformaci¨®n del ADN deja sobre un gel cargado el¨¦ctricamente. En el futuro, pretenden trabajar con la ¨²ltima tecnolog¨ªa en imagen molecular: sensores de ¨¢tomos dotados de agujas de alt¨ªsima sensibilidad que permiten percibir directamente la forma de las mol¨¦culas y obtener im¨¢genes de ellas, no de su rastro.