Una nueva mirada al genoma revela una gran variaci¨®n de inter¨¦s m¨¦dico

Seis a?os despu¨¦s de su presentaci¨®n p¨²blica, el genoma humano ha revelado su secreto mejor guardado. La principal fuente de variedad gen¨¦tica no son los cambios de letra en el ADN, sino las duplicaciones o deleciones (amputaciones) de grandes segmentos de ADN, que miden entre mil letras y un mill¨®n, y pueden incluir desde un trozo de gen hasta varios genes enteros. Hay en el genoma 1.500 de estas zonas variables, y cualquier persona se distingue de cualquier otra en un promedio de 70. Las implicaciones para la medicina gen¨®mica son importantes.

Las duplicaciones y deleciones de genes se conocen desde hace un siglo: la sorpresa no es que existan, sino su enorme frecuencia natural en la poblaci¨®n humana. Por ejemplo, los miles de segmentos ganados o perdidos entre la secuencia del proyecto genoma p¨²blico y el de la empresa Celera "se hab¨ªan atribuido hasta ahora a errores", se?ala el investigador Stephen Scherer, del Instituto Howard Hughes. "Parec¨ªa inconcebible que pudieran ser diferencias reales entre los genomas que analizaron uno y otro proyecto. Pero la mayor¨ªa lo son".

Cient¨ªficos de una decena de centros implicados en el proyecto genoma, incluidos cinco investigadores del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica y la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, publican hoy en Nature, Nature Genetics y Genome Research el primer an¨¢lisis sistem¨¢tico de la "variaci¨®n en el n¨²mero de copia" a lo largo del genoma humano: zonas de m¨¢s de una kilobase (mil letras) que, en lugar de estar presentes en las dos copias habituales -una heredada del padre y otra de la madre-, han sufrido la deleci¨®n de una de ellas o la duplicaci¨®n de al menos una.

Los cient¨ªficos han utilizado ADN de 270 individuos sanos de cuatro poblaciones: 90 yorubas de Nigeria, 90 mormones de Utah, 45 japoneses y 45 chinos. Son las mismas muestras que ya se hab¨ªan usado en los anteriores estudios centrados en los cambios de una sola letra en el ADN (single nucleotide polymorphisms, o snips).

Esas poblaciones est¨¢n tan alejadas como puedan estarlo dos grupos humanos desde que, hace 50.000 a?os, el Homo sapiens se extendi¨® por toda ?frica y coloniz¨® el resto del mundo, pero la mayor parte de la variaci¨®n gen¨¦tica humana no ocurre entre poblaciones, sino entre individuos. Los cient¨ªficos han hallado 2.900 genes (de los 23.000 genes humanos) que presentan variaciones en el n¨²mero de copias (copy number variations, CNV) en cualquier poblaci¨®n. De hecho, cada individuo presenta un promedio de 70 CNV que miden un promedio de 250 kilobases (250.000 letras). El tama?o de los genes humanos es muy variable, pero 250 kilobases es un espacio m¨¢s que suficiente para un gen grande, o para 10 de tama?o modesto.

Y 250 kilobases es s¨®lo un promedio. Hay personas a las que les falta un segmento de una megabase (un mill¨®n de letras). Y est¨¢n sanas, como todos los de la muestra. "Sol¨ªamos pensar que los grandes cambios de este tipo deb¨ªan estar implicados en alguna enfermedad, pero ahora vemos que todos podemos tenerlos", dice Scherer.

El trabajo ha desarrollado las t¨¦cnicas necesarias para detectar los CNV -duplicaciones y deleciones- en la poblaci¨®n humana, y quiere servir de plataforma para los futuros estudios de asociaci¨®n con las enfermedades humanas: hasta ahora se hab¨ªa intentado asociar cada patolog¨ªa a un conjunto de snips, y ahora se podr¨¢ asociar en paralelo con las variaciones del n¨²mero de copia.

Los cient¨ªficos ven probable que los CNV est¨¦n detr¨¢s de algunas enfermedades. No s¨®lo porque alteran la dosis de los genes y crean nuevos genes (v¨¦ase gr¨¢fico), sino porque ya se conocen algunos casos. Sin duda el m¨¢s renombrado es el s¨ªndrome de Down, que a veces no se debe al exceso de un cromosoma entero, sino a la duplicaci¨®n de un segmento del cromosoma 21 (un CNV). Otros ejemplos son algunos casos de Parkinson, Alzheimer y de grado de resistencia al virus VIH.