La f¨®rmula de la juventud

Nadie sabe muy bien lo que podr¨ªa pasar si la poblaci¨®n empezara de pronto a vivir 100 a?os, y en unas buenas condiciones f¨ªsicas y mentales. Pero ese elixir de la juventud es lo que persigue, en ¨²ltimo t¨¦rmino, una l¨ªnea de investigaci¨®n muy seria, que abarca 800 millones de a?os de evoluci¨®n biol¨®gica y ha atra¨ªdo 1.000 millones de d¨®lares de la gran industria farmac¨¦utica.

Un elixir de la juventud promueve m¨¢s escepticismo a¨²n que un crecepelo. Aparte de resultar demasiado complejo para reducirlo a una f¨®rmula, el envejecimiento parece estar imbricado en la naturaleza m¨¢s elemental de las cosas: estamos hechos de materiales, y todos los materiales se estropean con el tiempo. Parece obvio.

La principal sirtuina extiende la vida de hongos, gusanos, moscas y ratones hasta un 50%

"Sabemos por estudios en animales que la restricci¨®n de calor¨ªas aumenta tanto la vida media como la vida m¨¢xima"

El componente beneficioso del vino tinto -el resveratrol- es un activador natural de las sirtuinas

Pero no lo es tanto. Los materiales de los que estamos hechos las personas -prote¨ªnas, ADN, grasas, az¨²cares- son los mismos en un b¨²ho, que puede vivir hasta 65 a?os, en un mono (50 a?os), un le¨®n (40), un delf¨ªn (30), un caracol (15), un rat¨®n (4) o una mosca, que se muere de vieja a las seis semanas de nacer. Tambi¨¦n son los mismos en una ostra de 100 a?os y en una tortuga de 200. La longevidad es un producto de la evoluci¨®n, no de la fatalidad.

La investigaci¨®n del envejecimiento ha seguido en la ¨²ltima d¨¦cada varias pistas inconexas. Una es el potente efecto de la restricci¨®n cal¨®rica en la longevidad de todas las especies en que se ha probado; otra es el rastreo de los genes que m¨¢s pesan en la esperanza de vida de los individuos. Y otra es que las grandes causas de mortalidad en la edad avanzada -diabetes, coraz¨®n y c¨¢ncer- parecen cada vez m¨¢s inseparables de la biolog¨ªa de la senescencia en su l¨®gica m¨¢s profunda.

Pero los cient¨ªficos se han dado cuenta ahora de que las tres pistas convergen en el mismo lugar. El nexo tiene relaci¨®n con unas prote¨ªnas llamadas sirtuinas. El componente beneficioso del vino tinto -el resveratrol- es un activador natural de las sirtuinas y ha inspirado una nueva generaci¨®n de mol¨¦culas hasta mil veces m¨¢s potentes que el compuesto original, algunas ya en ensayos cl¨ªnicos de fase 2. Se llaman "activadores de las sirtuinas". ?Pueden ser el primer elixir de la juventud?

"Glaxo Smith Kline ha invertido cerca de mil millones de d¨®lares en activadores de las sirtuinas", explica a EL PA?S el codirector del laboratorio de biolog¨ªa molecular del envejecimiento de la Universidad de Harvard, David Sinclair. "Su intenci¨®n es desarrollarlos como f¨¢rmacos contra enfermedades asociadas al envejecimiento, como la diabetes y otros des¨®rdenes metab¨®licos, lo que a su vez prevendr¨¢ a los pacientes contra muchas otras enfermedades: trastornos cardiovasculares, c¨¢ncer, Alzheimer e incluso las cataratas y la osteoporosis".

"Pero esta tecnolog¨ªa no mejora la salud sin extender la longevidad", prosigue Sinclair. "Lo uno se basa en lo otro; si estas mol¨¦culas funcionan en los ensayos cl¨ªnicos, la gente vivir¨¢ unas vidas m¨¢s largas y saludables". Sinclair, que ha publicado varios trabajos esenciales sobre las sirtuinas en Nature, Science y Cell, es asesor cient¨ªfico de Sirtris Pharmaceuticals, fundada en 2004, dedicada por entero a estos compuestos y adquirida el a?o pasado por Glaxo.

La esperanza media de vida en los pa¨ªses desarrollados se ha duplicado en los ¨²ltimos 100 a?os -rondaba los 45 a?os al empezar el siglo XX- debido a las vacunas, a los antibi¨®ticos y al saneamiento de las aguas. El fen¨®meno refleja la victoria de la medicina occidental sobre la enfermedad infecciosa, un avance que todav¨ªa est¨¢ por llegar a los pa¨ªses en desarrollo. Y tambi¨¦n muestra que lo caracter¨ªstico de la especie humana no es la vida media, sino otro par¨¢metro.

Siempre ha habido unas pocas personas muy longevas. Dem¨®crito, el m¨¢s influyente fil¨®sofo presocr¨¢tico y autor de la primera teor¨ªa at¨®mica, muri¨® en el a?o 370 antes de Cristo -casi en tiempos de Arist¨®teles- habiendo cumplido los 109 a?os. As¨ª lo hizo constar, maravillado, el astr¨®nomo Hiparco de Nicea, una fuente cient¨ªfica al fin y al cabo. Sin abandonar el bien documentado territorio de los pensadores antiguos, tambi¨¦n consta que Jen¨®fanes, Pirr¨®n y Erat¨®stenes frisaron la centena.

En 1990, centenario de la muerte de Vincent van Gogh, los periodistas empezaron a llegar en tromba a Arles, la tranquila ciudad de la Costa Azul donde el genio pelirrojo encontr¨® su estilo pict¨®rico. La prensa se enter¨® pronto de que a¨²n quedaba viva una mujer que hab¨ªa conocido al pintor. Se llamaba Jeanne Calment. Hab¨ªa nacido en 1875 y ten¨ªa, por tanto, 13 a?os cuando Van Gogh pint¨® la terraza del caf¨¦ de Arles y su famoso cuadro del dormitorio.

La mujer cont¨® a los periodistas que su hija hab¨ªa muerto de forma algo prematura en 1936. El marido hizo lo propio en 1942, cuatro a?os antes de que pudieran celebrar las bodas de oro, y su ¨²nico nieto falleci¨® en 1963. Ella todav¨ªa fumaba en el centenario del pintor, y lo seguir¨ªa haciendo unos cuantos a?os m¨¢s.

Se supo despu¨¦s que, en 1965, la se?ora Calment le hab¨ªa cedido su apartamento a un abogado a cambio de una pensi¨®n vitalicia. Ella ten¨ªa entonces 90 a?os, as¨ª que el hombre pens¨® que hac¨ªa un buen negocio. Pero el abogado llevaba dos a?os muerto y hab¨ªa pagado el piso tres veces cuando Jeanne Calment expir¨® en 1997, a la edad de 122 a?os, 5 meses y 14 d¨ªas. Es la marca absoluta de nuestra especie: la vida m¨¢xima del ser humano.

A diferencia de la vida media, que se ha duplicado en Occidente en cuesti¨®n de un siglo, la vida m¨¢xima s¨ª que parece una constante biol¨®gica. Las personas que superan los 110 a?os son tan objeto de admiraci¨®n en nuestros d¨ªas como lo eran en tiempos de Hiparco de Nicea. El Instituto Nacional del Envejecimiento de Estados Unidos estima que, de los 6.800 millones de habitantes del planeta, "quiz¨¢ no m¨¢s de 25 personas superen ahora mismo los 110 a?os".

Los genes importan. Algunos ancestros de Jeanne Calment eran recordados en Arles por su longevidad. No hay duda de que vivir muchos a?os es un rasgo que tiende a agruparse en familias. Seg¨²n el New England Centenarian Study de la Universidad de Boston, el mayor en su g¨¦nero, los hermanos de un centenario tienen el cu¨¢druple de probabilidades de superar los 90 a?os que la media de la poblaci¨®n.

El efecto de los genes en el envejecimiento es una vieja predicci¨®n de la teor¨ªa evolutiva. El genetista brit¨¢nico John Haldane lo propuso en los a?os cuarenta para explicar que enfermedades neurodegenerativas como el Huntington, que es estrictamente hereditaria, se hubieran mantenido en la poblaci¨®n humana pese a su letalidad.

Como el Huntington se manifiesta despu¨¦s de los 40 a?os, razon¨® Haldane, y en la antig¨¹edad poca gente llegaba a esa edad, la mutaci¨®n letal del gen hab¨ªa pasado inadvertida para la selecci¨®n natural. El argumento de Haldane se puede generalizar a otros genes menos deterministas, como los que favorecen el c¨¢ncer, la diabetes o el infarto: las enfermedades de la edad.

Uno de los genes del envejecimiento mejor conocidos en todo el reino animal se llama FOXO, y tambi¨¦n es el principal determinante gen¨¦tico de la longevidad humana. Varios trabajos recientes han revelado una fuerte correlaci¨®n entre las variantes del gen FOXO y la edad que alcanza una persona. Y tambi¨¦n con su riesgo de c¨¢ncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Seg¨²n se ha comprobado en estudios entre alemanes, franceses y japoneses, cierta variante concreta del gen es bastante com¨²n en los nonagenarios, y a¨²n m¨¢s com¨²n en los centenarios. Nadie sabe qu¨¦ variante llevaba la se?ora Calment.

Sin embargo, hay una forma bien conocida de violar el techo biol¨®gico de las especies. Su descubrimiento se remonta a los a?os treinta y se debe a un profesor de ganader¨ªa: Clive McCay, de la Universidad de Cornell. McCay someti¨® a sus ratas a una dieta baja en calor¨ªas, como hab¨ªan hecho otros, pero fue el primero en a?adir vitaminas y minerales al escaso pienso para evitar la desnutrici¨®n. Vio que los animales viv¨ªan cuatro a?os en vez de los tres normales, y public¨® sus datos en 1935.

Pero las pruebas de la generalidad de esta t¨¦cnica s¨®lo se han ido acumulando en los ¨²ltimos a?os. Reducir la ingesta de comida en un 30% o 40% prolonga la vida de las levaduras, los gusanos, las moscas, las ratas, los ratones y los perros. Y tambi¨¦n previene de las dolencias propias de la edad avanzada en todas las especies, como las enfermedades neurodegenerativas, el c¨¢ncer y la diabetes, que a su vez es la principal causa del da?o vascular y el infarto.

El efecto beneficioso de la restricci¨®n cal¨®rica se ha atribuido por lo general a que "vivir mata". Por ejemplo, comer acelera el metabolismo (la cocina de la c¨¦lula), y esa mayor actividad genera "radicales libres", o especies qu¨ªmicas muy reactivas que van da?ando las maquinarias fisiol¨®gicas. Menos comida implicar¨ªa menos metabolismo, menos radicales libres y menos envejecimiento. Pero esa idea ha resultado demasiado simple.

El antiguo jefe de Sinclair, el bi¨®logo del Massachusetts Institute of Technology (MIT) Leonard Guarente, descubri¨® hace 10 a?os que la activaci¨®n de la principal sirtuina, SIRT1, bastaba para prolongar la vida de la levadura de la cerveza, un hongo capaz de envejecer pese a su naturaleza unicelular. Otros laboratorios han visto despu¨¦s que las copias extra del gen SIRT1 tienen el mismo efecto en gusanos, moscas y ratones, extendiendo su vida hasta un 50%. Que un solo gen aumente la longevidad en organismos tan separados es la clase de evidencia que apunta a un regulador clave del proceso.

Guarente y Sinclair vieron que SIRT1 es una prote¨ªna capaz de modificar a muchas otras prote¨ªnas, y que lo hace en respuesta al indicador universal del estado energ¨¦tico de toda c¨¦lula: un derivado de la vitamina B3 llamado NAD. Eso les indic¨® que SIRT1 pod¨ªa ser el buscado nexo entre los genes de la longevidad y los, hasta entonces, misteriosos efectos de la restricci¨®n cal¨®rica.

La hip¨®tesis recibi¨® un respaldo decisivo cuando Pere Puigserver, del instituto del c¨¢ncer Dana-Farber, en la Universidad de Harvard, demostr¨® que la restricci¨®n cal¨®rica eleva los niveles de NAD en el h¨ªgado de los mam¨ªferos, lo que a su vez estimula la actividad de SIRT1. Pero ?a qu¨¦ se debe esta ¨ªntima conexi¨®n entre la longevidad y la escasez de comida?

"La ¨²nica causa que puede explicar ese conservado proceso evolutivo del envejecimiento es que est¨¦ controlado por un programa gen¨¦tico", responde Puigserver a EL PA?S. "La misma explicaci¨®n se puede dar a los efectos universales de la restricci¨®n cal¨®rica sobre la longevidad, porque la escasez de nutrientes controla la actividad de esos mismos genes conservados".

"Los nutrientes son una se?al muy primitiva", prosigue el investigador espa?ol, "que en los animales se ha conectado con las hormonas que controlan el metabolismo, como la insulina. Ahora bien, la pregunta clave es cu¨¢ntos genes est¨¢n implicados, c¨®mo funcionan y qu¨¦ proceso celular es el determinante".

"Las sirtuinas son genes de la supervivencia", a?ade por su parte Sinclair. "Evolucionaron para mantener vivos a los organismos en los tiempos adversos. Cuando la comida escasea, SIRT1 se enciende, y creemos que esto es lo que permite a los animales sometidos a una dieta estricta vivir m¨¢s de lo normal y con una salud mejor de lo normal. Ya sabemos por estudios con ratones que los activadores de SIRT1, o stacs, confieren los mismos beneficios que una dieta hipocal¨®rica".

En noviembre, un equipo dirigido por Johan Auwerx, de la Ecole Polytechnique F¨¦d¨¦rale de Lausana, mostr¨® que uno de esos activadores, SRT1720, imitaba en pruebas con ratones todos los efectos beneficiosos de una dieta baja en calor¨ªas. El f¨¢rmaco experimental previno por completo el engorde de los ratones tras 10 semanas de dieta rica en grasas, adem¨¢s de evitar que desarrollaran resistencia a la insulina: el umbral de la diabetes y el da?o cardiovascular.

Uno de los autores del trabajo es Carles Canto, del laboratorio de Auwerx en Lausana. "SIRT1 constituye una diana tremendamente atractiva para la industria farmacol¨®gica", dice el cient¨ªfico. "La activaci¨®n de SIRT1 parece promover acciones antiinflamatorias y una mejora metab¨®lica global en situaciones de obesidad e intolerancia a la glucosa. Pero sus efectos sobre la longevidad no est¨¢n tan claros en mam¨ªferos".

Puigserver coincide con esa apreciaci¨®n: "Aunque en organismos inferiores se ha demostrado que los activadores de SIRT1 extienden la vida, sus efectos en mam¨ªferos parecen estar m¨¢s ligados a la protecci¨®n contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la diabetes, el c¨¢ncer y la neurodegeneraci¨®n; de modo que afectan al tiempo de vida, pero de una manera m¨¢s indirecta".

Si las nuevas mol¨¦culas est¨¢n basadas en el resveratrol del vino tinto, ?qu¨¦ se puede decir sobre el compuesto original? "Los estudios con resveratrol son prometedores en cuanto a su posible uso terap¨¦utico", responde Canto. "Pero las concentraciones de resveratrol en el estudio de nuestro laboratorio equivalen a unos 300 vasos de vino diarios, lo que estar¨ªa muy lejos de resultar beneficioso para la salud".

Mientras llegan los avances farmacol¨®gicos, siempre queda la opci¨®n con mejores credenciales entre todos los expertos. "L¨®gicamente, no existe la vida eterna", dice Canto, "pero sabemos por los estudios en animales que la restricci¨®n cal¨®rica permite aumentar tanto la vida media como la vida m¨¢xima, el techo biol¨®gico m¨¢ximo de cada especie".

"La restricci¨®n cal¨®rica est¨¢ comprobada en muchas especies, y hay ciertos indicios en humanos", a?ade Puigserver. "Hay otros reg¨ªmenes que -al menos en ratones- parecen tener una eficacia parecida, como las dietas deficientes en metionina o el ayuno intermitente".

Comer un d¨ªa s¨ª y otro no: eso s¨ª que es una larga vida.