El interruptor del adelgazamiento

Ni dieta de la alcachofa, ni sesiones extenuantes de gimnasio, ni bal¨®n intrag¨¢strico. Por extra?o que parezca, la grasa podr¨ªa acabar siendo la mayor aliada en la lucha contra la obesidad. Adem¨¢s del tejido adiposo malo, de tono blanquecino o amarillento, responsable de los michelines y el sobrepeso, existe otra grasa buena que quema calor¨ªas y reduce los dep¨®sitos de l¨ªpidos. Se trata de la llamada grasa parda o marr¨®n, y en ella tienen puestas sus esperanzas un n¨²mero cada vez mayor de investigadores -seguidos muy de cerca por la industria farmac¨¦utica-. Entre ellos est¨¢ el endocrino Antonio Vidal-Puig, del Institute of Metabolic Science de la Universidad de Cambridge: "Si no pens¨¢ramos que es algo importante no hubi¨¦ramos centrado la actividad de nuestro laboratorio en ello. Se trata de algo realmente prometedor y muy atractivo".

Las aplicaciones cl¨ªnicas basadas en este tejido a¨²n est¨¢n lejanas

Distintas mol¨¦culas han estimulado la grasa parda en trabajos con ratones

El reto es activar las c¨¦lulas marrones sin alterar el metabolismo

Se cre¨ªa que los adultos no ten¨ªan este compuesto, solo los ni?os

La grasa parda -en sus c¨¦lulas abundan las mitocondrias, que aportan el tono marr¨®n- es conocida por la comunidad cient¨ªfica desde hace d¨¦cadas. Los primeros estudios sobre este tejido son de mediados del siglo pasado. Se sab¨ªa que su funci¨®n es la de producir calor y mantener la temperatura corporal en respuesta a ambientes de bajas temperaturas, para lo que consume los dep¨®sitos de grasa blanca. Pero se cre¨ªa que solo estaba presente en determinados animales, sobre todo era conocida en roedores. Por ello se consideraba una l¨ªnea de investigaci¨®n poco menos que extravagante.

El inter¨¦s aument¨® al encontrar este tejido en embriones humanos y reci¨¦n nacidos, donde es relativamente abundante. Y despeg¨® definitivamente en 2009 con la publicaci¨®n de tres trabajos de otros tantos equipos distintos en The New England Journal of Medicine en los que se describi¨® su presencia y actividad en adultos. A ello contribuy¨® notablemente el PET-TAC, un esc¨¢ner de diagn¨®stico por imagen muy ¨²til en la detecci¨®n de tumores.

Esta tecnolog¨ªa se basa en la combinaci¨®n de dos t¨¦cnicas. El PET (tomograf¨ªa por emisi¨®n de positrones) que identifica alteraciones metab¨®licas, como el elevado consumo de energ¨ªa y proliferaci¨®n celular que se relaciona con el desarrollo de c¨¦lulas cancer¨ªgenas, con el TAC (tomograf¨ªa axial computerizada), una especie de rayos X mejorados y m¨¢s precisos. "Algunos onc¨®logos se dieron cuenta de que personas sanas daban falsos positivos de c¨¢ncer en estudios de PET-TAC", recuerda Francesc Villarroya, catedr¨¢tico de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular de la Universidad de Barcelona.

Uno de los tres equipos que hace dos a?os confirmaron la existencia en adultos de grasa parda estaba formado por investigadores finlandeses y suecos que recurrieron al PET-TAC. Compararon la reacci¨®n de cinco pacientes en un ambiente templado y otro fr¨ªo. Tras salir de este ¨²ltimo, pudieron identificar con claridad el nuevo tejido graso en estas personas. Una biopsia confirm¨® que se trataba de grasa parda.

El hallazgo revitaliz¨® las investigaciones sobre este tejido tan prometedor, pero a¨²n queda un largo camino hasta conseguir aplicaciones cl¨ªnicas que sirvan a las personas para combatir la obesidad. No solo se desconoce al detalle c¨®mo la grasa parda quema la blanca. Tampoco est¨¢n bien definidos los mecanismos que servir¨ªan para estimular este proceso en las personas. En ello trabajan los investigadores, de momento en modelos animales, que est¨¢n arrojando resultados prometedores.

Algunos han llegado casi de casualidad, como uno de los estudios m¨¢s recientes publicado en mayo en la revista Cell Metabolism. Un equipo de la John Hopkins Medicine trabajaba en bloquear una prote¨ªna (el neurop¨¦ptido Y, NPY en sus siglas en ingl¨¦s) que estimula el apetito. La teor¨ªa indicaba que si se frenaba la expresi¨®n de esta mol¨¦cula en el cerebro (en el dorso medial del hipot¨¢lamo) las ratas producir¨ªan menos cantidad de esta mol¨¦cula por lo que se reducir¨ªan sus ganas de comer. Y as¨ª fue. Los animales adelgazaron m¨¢s que las del grupo de control.

Pero en la necropsia, los investigadores descubrieron algo que no esperaban. En la zona de la ingle de estos roedores, la grasa blanca se hab¨ªa transformado en parda. A juicio del investigador principal, Sheng Bi, de la John Hopkins University Shool of Medicine, ello podr¨ªa indicar que la transformaci¨®n de la grasa blanca en parda podr¨ªa deberse a la activaci¨®n de c¨¦lulas madre marrones que exist¨ªan en los ac¨²mulos del tejido adiposo blanco. Mientras la grasa marr¨®n parece que desaparece a medida que los adultos van creciendo, las c¨¦lulas madre de esta grasa buena podr¨ªan permanecer en una situaci¨®n cercana al letargo durante el proceso de crecimiento hacia la edad adulta.

?Quiere esto decir que se ha localizado el interruptor que estimula la actividad adelgazante de la grasa buena? Parece demasiado aventurado asegurarlo. En todo caso, podr¨ªa ser uno de ellos. Para Francesc Villarroya, que tambi¨¦n forma parte del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red (Ciber) de Fisiopatolog¨ªa de la Obesidad y Nutrici¨®n, la aportaci¨®n de este equipo estadounidense "es interesante". Sin embargo, la t¨¦cnica no ser¨ªa transferible a personas. Por un lado, porque para intervenir en la expresi¨®n gen¨¦tica y bloquear la producci¨®n de la prote¨ªna NPY se emple¨® un virus modificado, lo que, aplicado a humanos, supone un factor de riesgo inasumible. "Ser¨ªa necesario desarrollar un f¨¢rmaco para desencadenar el mismo mecanismo", comenta Villarroya.

Pero hay otro inconveniente. Junto a los problemas de bioseguridad, es muy delicado intervenir en los procesos del sistema nervioso central, como es el caso del estudio de la Universidad Johns Hopkins. El hipot¨¢lamo, adem¨¢s del hambre, regula la sed, el sue?o, la temperatura corporal o la presi¨®n sangu¨ªnea. Cualquier f¨¢rmaco que afecte a este ¨®rgano debe ser muy selectivo para evitar posibles alteraciones de otras funciones. Y no es f¨¢cil centrarse en la diana elegida.

Villarroya recuerda el caso del f¨¢rmaco supresor del apetito rimonabant (Acomplia en su nombre comercial) retirado del mercado en 2008 por la Agencia Europea del Medicamento. La administraci¨®n de este producto se vincul¨® a un aumento del riesgo de sufrir trastornos psiqui¨¢tricos graves, incluidas las ideas suicidas.

El estudio estadounidense resulta tambi¨¦n singular porque aporta un nuevo abordaje en la lucha contra el exceso de peso. Frente a la v¨ªa del control de la ingesta o del est¨ªmulo del gasto cal¨®rico, la mol¨¦cula analizada apuesta por los dos: el descenso del apetito y la activaci¨®n metab¨®lica de forma simult¨¢nea. "No solo tienes menos hambre, sino que a la vez gastas m¨¢s calor¨ªas", apunta Villaroya.

Este investigador es autor de otro estudio, tambi¨¦n publicado en Cell Metabolism, que busca interruptores para activar el tejido adiposo marr¨®n. En su caso se centr¨® en la FGF-21, una hormona que reduce los niveles de glucosa y que, como ha comprobado el equipo de Villarroya, tambi¨¦n es un activador del metabolismo de la grasa parda. La FGF-21 se produce en el h¨ªgado en respuesta a los ¨¢cidos grasos de la dieta. ?Ser¨ªa posible modular estas se?ales a trav¨¦s de cambios en la alimentaci¨®n para que, al generar m¨¢s FGF-21 se intensificara la actividad metab¨®lica de la grasa parda? En ello trabaja el equipo de Villarroya. "Curiosamente, todo indica que los pacientes obesos tienen m¨¢s cantidad de FGF-21 y ello muestra que existe un problema de factores de resistencia. Habr¨¢ que estudiarlo", a?ade.

Otros trabajos lo que hacen es relacionar el incremento de la prevalencia de la obesidad con el aumento de la temperatura de las viviendas en los pa¨ªses desarrollados. El confort t¨¦rmico podr¨ªa actuar como un freno en la activaci¨®n del metabolismo de la grasa parda, como plante¨® Vidal-Puig junto a otros autores en un art¨ªculo publicado en la revista Obesity este a?o. "Cuanto m¨¢s calor hay en el ambiente -y, de media, la temperatura en las casas ha subido unos cinco grados en 50 a?os-, el organismo gasta menos energ¨ªa en mantener la temperatura corporal, lo que podr¨ªa comportar que se atrofie la grasa marr¨®n, as¨ª como su capacidad de quemar grasa", indica este investigador. "Ello podr¨ªa ayudar a explicar el incremento de la obesidad en la sociedad actual, al menos parcialmente".

Todos estos trabajos est¨¢n arrojando luz a un campo emergente sobre el que quedan muchas inc¨®gnitas por despejar. Villaroya admite que ni siquiera se conoce con exactitud c¨®mo funciona la grasa parda. Hay quien sostiene que la grasa blanca, formada por c¨¦lulas muy voluminosas, se convierte en grasa marr¨®n, con una estructura muy distinta. Otros investigadores consideran que esta transformaci¨®n es aparente y lo que sucede es que en los ac¨²mulos de l¨ªpidos existen c¨¦lulas madre capaces de transformarse en grasa marr¨®n al recibir el est¨ªmulo adecuado.

Vidal-Puig es algo m¨¢s optimista. "Tenemos ya las grandes piezas de este rompecabezas y nos faltan algunas de las peque?as para tener un puzle perfecto". Uno de los principales retos pendientes consiste en encontrar no solo interruptores que funcionen y despierten la actividad de la grasa buena, sino en que sean lo suficientemente espec¨ªficos para que solo activen el tejido adiposo marr¨®n, sin alterar la presi¨®n arterial o el ritmo card¨ªaco u otros factores del delicado equilibrio del metabolismo de la persona.

"El hipot¨¢lamo es la zona donde se integran todas estas respuestas, pero conceptualmente esto no significa que debamos de manipular esta parte tan compleja del cuerpo para conseguir nuestro objetivo", sostiene el profesor de la Universidad de Cambridge. "Quiz¨¢s tengamos que intervenir no en el origen, sino en el sitio donde tiene lugar la activaci¨®n metab¨®lica". Para ello, los trabajos se est¨¢n enfocando a conocer con el mayor detalle le los sistemas de control de la grasa buena, ya sea a nivel perif¨¦rico o central, que permitan dar con ese resorte ideal, un interruptor ¨²nico y espec¨ªfico que active el efecto adelgazante sin provocar da?os colaterales.

Todo un desaf¨ªo que permitir¨ªa atacar con energ¨ªas renovadas a la obesidad, un grave problema de salud p¨²blica que cuesta 5.000 millones de euros a la sanidad espa?ola, un 7% de su presupuesto anual, seg¨²n datos de la agencia Espa?ola de Seguridad Alimentaria y Nutrici¨®n de 2010. Sin olvidar que tratamiento eficaz ser¨ªa sin¨®nimo de grandes beneficios. El a?o pasado, en el mercado de los productos del autocuidado de la salud, el que m¨¢s creci¨® fue el segmento de la p¨¦rdida de peso, con 120 millones de euros en ventas.