El sistema inmune exhibe sus armas contra el c¨¢ncer
La estrategia de estimular las defensas con f¨¢rmacos extiende su eficacia a nuevos tumores, como el de vejiga metast¨¢sico 'Nature' publica las claves que explican por qu¨¦ y cu¨¢ndo funciona esta terapia cada vez menos experimental
El ¨²ltimo gran reto de la oncolog¨ªa consiste en lograr que el propio sistema inmune (estimulado por f¨¢rmacos) lleve la iniciativa en la lucha contra el c¨¢ncer y combata la enfermedad. Esta ilusionante estrategia alterna resultados extraordinarios en algunos pacientes (en melanoma avanzado hay casos en los que el tumor ha llegado a desaparecer) con fracasos sonados en enfermos en los que simplemente no funciona, lo que desconcierta a los investigadores. Distintos trabajos publicados en Nature no solo extienden la eficacia de este abordaje a nuevos tumores, como el c¨¢ncer de vejiga metast¨¢sico, hu¨¦rfano de avances en los ¨²ltimos 30 a?os. Adem¨¢s, explican por qu¨¦ en unos enfermos es eficaz y en otros no, hasta el punto de poder predecir que pacientes se beneficiar¨¢n de esta terapia.
En total, Nature presenta cinco art¨ªculos sobre los ¨²ltimos avances en inmunoterapia del c¨¢ncer, algo poco usual en una publicaci¨®n tan selectiva en la que entran en competencia art¨ªculos no solo del ¨¢mbito de la medicina, sino de todas las disciplinas cient¨ªficas. ¡°Desde luego, no es nada com¨²n este despliegue, no recuerdo nada igual¡±, apunta satisfecho a este diario el catal¨¢n Antoni Ribas, un referente mundial en inmunolog¨ªa tumoral y autor de uno de los trabajos.
Las vacunas, en el horizonte
Existen distintas f¨®rmulas para estimular la respuesta inmune. La cl¨¢sica consiste en inocular ant¨ªgenos en el cuerpo, es decir, sustancias que despiertan la reacci¨®n defensiva a trav¨¦s de la producci¨®n de anticuerpos que atacan al cuerpo invasor (el virus, por ejemplo). Nature publica dos trabajos que abordan este enfoque orientado al c¨¢ncer.
En su progresi¨®n, los tumores acumulan mutaciones en el ADN que dan lugar al crecimiento celular descontrolado y la producci¨®n de estructuras aberrantes de prote¨ªnas o p¨¦ptidos (cadenas muy cortas de prote¨ªnas). En ocasiones, estas sustancias act¨²an como ant¨ªgenos y atraen la respuesta inmunitaria. De hecho, dos de los tumores que mejor responden a la inmunoterapia son los de piel y vejiga. Ambos se caracterizan por la acumulaci¨®n elevada y descontrolada de mutaciones en la cadena de ADN, uno por la acci¨®n de la radiaci¨®n ultravioleta del sol, y otro por el tabaco.
L¨¦lia Delamarre, de la empresa biotecnol¨®gica Genetech, y Robert Schreiber de la escuela de medicina de la Universidad de Washington han dirigido sus trabajos a la b¨²squeda de estos p¨¦ptidos mutantes con poder inmunog¨¦nico en ratones con c¨¢ncer. Y mediante modelos predictivos han comprobado que los compuestos seleccionados
De momento, son pasos preliminares dados en las primeras fases de ensayos en animales. La buena noticia es que la prueba de concepto ha funcionado en ratones. La mala es que dado que las mutaciones (y los p¨¦ptidos que producen) son extraordinariamente variables, habr¨ªa que determinar en cada paciente el ant¨ªgeno con el que elaborar la vacuna que servir¨ªa para despertar la reacci¨®n de su sistema inmune.
Los tratamientos basados en la quimioterapia siguen siendo la columna vertebral de la lucha contra el c¨¢ncer. Tampoco hay que menospreciar los importantes ¨¦xitos cosechados por la terapia personalizada basada en el perfil gen¨¦tico de los pacientes, por ejemplo en c¨¢ncer de mama, una estrategia a la que a¨²n le queda muchas soluciones que aportar. Pero la inmunoterapia aspira a revolucionar (ya sea complementando soluciones o aportando alternativas) el enfoque de la asistencia en los pr¨®ximos a?os.
Este novedoso abordaje (y a¨²n b¨¢sicamente experimental, en Espa?a se aprob¨® el primer f¨¢rmaco de este tipo en 2013) no destruye las c¨¦lulas tumorales como los antineopl¨¢sicos convencionales. Tampoco interrumpe sus mecanismos moleculares para vencerlas como los tratamientos personalizados. Su mecanismo de acci¨®n es mucho m¨¢s sutil. Ataca a las estratagemas que emplean las c¨¦lulas tumorales para confundir y esquivar al sistema inmune. Tres de los art¨ªculos publicados por Nature analizan la estrategia que parece m¨¢s prometedora y que tiene que ver con la anulaci¨®n de unos receptores de los linfocitos T, las c¨¦lulas clave del sistema inmune.
En primera l¨ªnea de combate contra el tumor est¨¢n los linfocitos T, y en su superficie, una mol¨¦cula de nombre amenazante: muerte celular programada (programmed cell death 1, PD-1). Esta prote¨ªna es la encargada de identificar las c¨¦lulas sanas del cuerpo para no atacarlas. Algunas c¨¦lulas tumorales se esconden de los linfocitos ya que cuentan en su superficie con una prote¨ªna, el PD-L1, que bloquea el PD-1, dejan ciegos a los linfocitos y permiten pasar inadvertidas a las c¨¦lulas neopl¨¢sicas, que siguen creciendo sin oposici¨®n.
Estos mecanismos de comunicaci¨®n entre mol¨¦culas est¨¢n en la base del equilibrio inmunol¨®gico. Sirven para que los linfocitos no se vuelvan locos y ataquen a c¨¦lulas equivocadas (lo que sucede en las enfermedades autoinmunes). En teor¨ªa, el PD-L1 es la contrase?a que emplean las c¨¦lulas para indicar a los linfocitos que no son cancer¨ªgenas. El problema surge cuando las c¨¦lulas tumorales se disfrazan de c¨¦lulas sanas bajo el camuflaje de las prote¨ªnas PD-L1. Los linfocitos se confunden, frenan la respuesta inmune y el tumor se desboca.
Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opci¨®n terap¨¦utica Josep Tabernero, director del Instituto de Oncolog¨ªa del hospital Vall d'Hebron, que ha participado en una de las publicaciones
Los tres art¨ªculos describen y aportan respuestas a estos juegos de despiste que emplean los tumores. Por un lado destacan c¨®mo impidiendo el mecanismo de camuflaje, se pueden obtener grandes resultados. Es el caso del trabajo liderado por Thomas Powles, de la Universidad Queen Mary de Londres, en el que muestra c¨®mo un anticuerpo en desarrollo por Roche (el MPDL3280A), que bloquea la PD-L1, ha conseguido en un grupo de pacientes seleccionados con c¨¢ncer de vejiga metast¨¢sico una reducci¨®n del tama?o de los tumores en el 43% de los enfermos. El medicamento se prob¨® en un ensayo fase I (seguridad y eficacia) en enfermos de 20 hospitales, entre ellos el Vall d'Hebron de Barcelona. "La inmunoterapia? proporciona una alternativa en c¨¢nceres con poca alternativa de tratamiento", explica Josep Tabernero, director del Instituto de Oncolog¨ªa del centro. "Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opci¨®n terap¨¦utica", a?ade.
Con otro f¨¢rmaco (pembrolizumab, Keytruda por su nombre comercial, desarrollado por Merck) el grupo de Antoni Ribas, de la Universidad de California Los Angeles (UCLA) tambi¨¦n ha conseguido quitar el disfraz de las c¨¦lulas tumorales y permitir que los linfocitos las ataquen. En su caso, ha conseguido que la neoplasia remita en el 38% de un grupo de 46 enfermos con met¨¢stasis de melanoma. Antes, se hab¨ªa demostrado que este enfoque hab¨ªa funcionado en algunos tumores de pulm¨®n y ri?¨®n, y algo menos de cabeza y cuello.
Pero tan importante como describir lo que sucede es explicar por qu¨¦ en unos pacientes la enfermedad remite y en otros no. E incluso ser capaz de determinar la respuesta a la terapia por adelantado. Esto es lo que han descrito Ribas, con Keytruda, y un tercer estudio, de varios centros, liderado por la Escuela de Medicina de Yale, que se centra en la mol¨¦cula en desarrollo por Roche. Ambos han llegado por v¨ªas distintas a conclusiones similares. Para que exista respuesta inmune y funcione el f¨¢rmaco deben de haberse movilizado los linfocitos en n¨²mero suficiente. Puede parecer una obviedad, pero no siempre existe una respuesta inmune adecuada que potenciar con f¨¢rmacos. Y para saber si las defensas son capaces de reaccionar con la ayuda de los medicamentos, hay que buscar determinados biomarcadores inmunol¨®gicos en el tejido neopl¨¢sico (no solo la expresi¨®n de PD-L1 o PD-1, tambi¨¦n otras mol¨¦culas como CD8 o CTLA4), un detalle que a¨²n no se hab¨ªa descrito.
Para comprobar que la tesis era la correcta, el grupo de Ribas pidi¨® muestras de enfermos con melanoma tratados con Keytruda a compa?eros del hospital Gustave Roussy de Par¨ªs. Aplicaron a las biopsias un modelo predictivo elaborado con sus hallazgos (los marcadores) destinado a pronosticar a qu¨¦ pacientes les resultar¨ªa ¨²til la terapia con este f¨¢rmaco. De los 15 enfermos analizados, acertaron el resultado en 13.
Estos resultados no solo permitir¨¢n seleccionar con criterios objetivos a los pacientes que se beneficiar¨¢n de la terapia, lo que servir¨¢ para mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos enfermos. Tambi¨¦n invitan a buscar f¨®rmulas para conseguir activar en el resto de enfermos la presencia de linfocitos en los tumores y poder as¨ª despertar su actividad con f¨¢rmacos. ¡°Observamos que en algunos casos donde no hab¨ªa respuesta no hab¨ªa linfocitos o no estaban presentes en n¨²mero suficiente, una soluci¨®n podr¨ªa consistir en provocar la inflamaci¨®n de la zona afectada y atraer as¨ª las c¨¦lulas del sistema inmune¡±, comenta Ribas.
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