Luchar contra el c¨¢ncer con la rana que ha ganado el Nobel

Cuando la bioqu¨ªmica Ana Losada se mud¨® al mejor centro de investigaci¨®n del c¨¢ncer de Espa?a, el CNIO, en 2004, muchos de sus nuevos compa?eros la miraron con cara rara. Llegaba con un centenar de ranas. Una d¨¦cada despu¨¦s, sus colegas se han acostumbrado a ver una sala llena de batracios en una instituci¨®n dominada por un animalario con unos 30.000 ratones.

Losada no es un bicho raro. Y su anfibio, la rana de u?as africana, tampoco. Sin hacer tanto ruido como la oveja Dolly, la rana fue en 1962 el primer animal vertebrado clonado, m¨¢s de tres d¨¦cadas antes que la cordera bautizada en dudoso homenaje a los pechos de la cantante Dolly Parton. En 2012, el padre de esta primera clonaci¨®n, el brit¨¢nico John Gurdon, gan¨® el premio Nobel de Medicina.

La rana, cuyo nombre cient¨ªfico es Xenopus laevis, es originaria de Sud¨¢frica, donde vive en aguas estancadas, flotando parsimoniosamente a la espera de zamparse un insecto o una lombriz. En el CNIO, descansa en tanques de agua templada en un s¨®tano. ¡°Viven muy bien¡±, afirma Losada, mostrando los palitos de gamba con los que se alimentan. El ¨²ltimo ancestro com¨²n de la rana y los seres humanos vivi¨® hace 360 millones de a?os, pero compartimos una infinidad de mecanismos moleculares, explica Losada.

El ¨²ltimo ancestro com¨²n de la rana y los seres humanos vivi¨® hace 360 millones de a?os

Su equipo estudia c¨®mo se duplica el ADN antes de que una c¨¦lula se divida, un proceso que, si sale mal, puede provocar un c¨¢ncer u otras enfermedades. Para entenderlo, cogen huevos de las ranas, preparan un pur¨¦ con ellos y lo condimentan con esperma de macho. En ese potaje, los paquetes de ADN, los cromosomas, se pueden estudiar a placer. Losada y sus colegas pasan los d¨ªas eliminando diferentes tipos de prote¨ªnas para observar los efectos de su ausencia en la duplicaci¨®n del ADN. ¡°Si entendemos c¨®mo funcionan estas prote¨ªnas, podremos intentar encontrar su tal¨®n de Aquiles en las c¨¦lulas cancer¨ªgenas¡±, aventura Losada, que despunt¨® en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York (EE UU) antes de regresar a Espa?a.

La bioqu¨ªmica forma parte de una comunidad de centenares de investigadores que miran a la rana de u?as africana para entender enfermedades humanas. En el ¨²ltimo congreso internacional sobre el batracio, celebrado en agosto en Pacific Grove (EE UU), acudieron unos 300 cient¨ªficos.

El padre espiritual de todos ellos es el bi¨®logo John Gurdon, introductor de estos anfibios en los laboratorios a finales de la d¨¦cada de 1950, cuando era un estudiante m¨¢s de la Universidad de Oxford. En una maniobra que abri¨® la puerta a la clonaci¨®n de humanos, Gurdon introdujo en 1962 un n¨²cleo de una c¨¦lula del intestino de una rana en un ¨®vulo sin n¨²cleo de otra rana. Y se form¨® un renacuajo maravilloso por lo normal, que demostraba que el ADN de cualquier c¨¦lula adulta mantiene el manual de instrucciones necesario para construir una rana entera gen¨¦ticamente id¨¦ntica.

La rana fue el primer animal vertebrado clonado, en 1962, y este avance gan¨® el premio Nobel

Pese a la pujanza de otros animales de experimentaci¨®n, como los ratones y los peces cebra, Gurdon defiende las ventajas de su anfibio. La rana es fuerte, totalmente acu¨¢tica y f¨¢cil de mantener en un laboratorio. ¡°Xenopus tiene la gran ventaja de aportar cantidades masivas de material. Por ejemplo, cada rana tiene aproximadamente 5.000 huevos u ovocitos, y son grandes, cada uno de ellos es 4.000 veces mayor que un ¨®vulo de rat¨®n¡±, explica Gurdon a Materia.

¡°Varios premios Nobel han utilizado Xenopus¡±, subraya el bi¨®logo brit¨¢nico. Peter Agre, Nobel de Qu¨ªmica en 2003, emple¨® estas ranas para entender c¨®mo funcionan los poros que permiten el paso de mol¨¦culas de agua en las c¨¦lulas, dando lugar a nuestro sudor y nuestras l¨¢grimas. Andrew F. Huxley, premio Nobel de Medicina de 1963 y hermanastro del escritor de Un mundo feliz, se sumergi¨® en el batracio para comprender nuestros impulsos nerviosos.

Y la bioqu¨ªmica Carol Greider, Nobel de Medicina de 2009, ha utilizado las Xenopus para iluminar el funcionamiento de la telomerasa, una especie de prote¨ªna de la eternidad. Los cromosomas de nuestras c¨¦lulas est¨¢n rematados por tel¨®meros, unas estructuras que impiden que se deshilachen al igual que una goma de pelo evita que se despeluche una trenza. Cuando un ser vivo envejece, sus tel¨®meros se acortan y sus cromosomas se descuajaringan. La prote¨ªna telomerasa, sin embargo, alarga los tel¨®meros y muchos investigadores ven en ella un ingrediente de un futuro elixir de la eterna juventud.

¡°La rana ha sido un muy buen sistema para, por ejemplo, entender los mecanismos tempranos de desarrollo en los vertebrados. Pero no es transparente y el pez cebra s¨ª, as¨ª que muchos investigadores se han cambiado¡±, opina Jos¨¦ Luis G¨®mez-Skarmeta, del Centro Andaluz de Biolog¨ªa del Desarrollo. ¡°El modelo se ha quedado un poco viejo, pero va a tener aportaciones importantes en epigen¨®mica [la ciencia que estudia los vestidos de mol¨¦culas que regulan la activaci¨®n del ADN desnudo]. Es un modelo complementario a otros animales de experimentaci¨®n¡±, sostiene.

La naturaleza utiliza las mismas herramientas y el mismo material para construir una chabola o un edificio, lo que cambian son las instrucciones"

G¨®mez-Skarmeta trabaja en su laboratorio con un centenar de ranas Xenopus laevis y otro centenar de su hermana Xenopus tropicalis, m¨¢s peque?a. Solo el 5 % de nuestro genoma, subraya, contiene instrucciones para fabricar prote¨ªnas, las mol¨¦culas esenciales para la vida, como los anticuerpos que nos defienden de las infecciones o la hemoglobina que transporta el ox¨ªgeno en la sangre. El 95 % restante es el err¨®neamente conocido como ADN basura, aunque desde 2012 se sabe que regula los genes convencionales, encendi¨¦ndolos y apag¨¢ndolos.

¡°Todos los vertebrados est¨¢n construidos con los mismos genes, pero los utilizamos de manera diferente. Digamos que compartimos las mismas piezas de Lego. La naturaleza utiliza las mismas herramientas y el mismo material para construir una chabola o un edificio, lo que cambian son las instrucciones. El ADN basura es el que nos hace diferentes¡±, ilustra G¨®mez-Skarmeta.

El bi¨®logo apaga y enciende genes de la rana para estudiar los cambios en su desarrollo. Tambi¨¦n introduce genes humanos en los anfibios. ¡°Si encuentra una mutaci¨®n en un gen humano que asocias a una enfermedad, la pruebas en el tubo de ensayo, que es la rana, para ver si provoca la enfermedad¡±, resume. Gracias a Xenopus, el investigador ha podido, por ejemplo, hallar una causa molecular de la predisposici¨®n a sufrir c¨¢ncer de colon e identificar genes fundamentales para la formaci¨®n de los ri?ones.

¡°La investigaci¨®n con Xenopus tiene futuro¡±, asegura la estadounidense Carmen Domingo, profesora de Biolog¨ªa en la Universidad Estatal de San Francisco. La investigadora, hija de padre espa?ol y madre venezolana, form¨® parte del comit¨¦ organizador del ¨²ltimo congreso internacional sobre la rana. Calcula que unos 400 cient¨ªficos en todo el mundo utilizan el animal para sus estudios. ¡°Son m¨¢s baratas que un rat¨®n y f¨¢ciles de mantener¡±, aplaude.

Su equipo ha cambiado c¨¦lulas de lugar en embriones de ranas para averiguar si estaban predestinadas, observando que c¨¦lulas encaminadas a formar el sistema nervioso daban lugar a m¨²sculos si se las colocaba en la regi¨®n adecuada. ¡°Hay una ventana de tiempo en la que las c¨¦lulas pueden cambiar de destino. Manipulamos esas c¨¦lulas para entender sus mecanismos moleculares y nuestros hallazgos se pueden aplicar a enfermedades humanas, como la distrofia muscular¡±, se?ala.

El Ministerio de Medio Ambiente espa?ol considera ¡°extremadamente peligrosa¡± a la rana por portar un hongo

La rana, sin embargo, es mucho menos popular fuera de los laboratorios. El Ministerio de Medio Ambiente espa?ol la considera ¡°extremadamente peligrosa¡±, por ser la principal portadora del hongo causante de la quitridiomicosis, una enfermedad infecciosa que est¨¢ diezmando las poblaciones de anfibios en todo el mundo. Las instrucciones oficiales son darle caza y muerte.

El batracio era el protagonista de la famosa prueba de la rana, para saber si una mujer estaba embarazada. Consist¨ªa en inyectar orina de la chica bajo la piel del animal. Si estaba encinta, una hormona provocaba que la rana pusiera huevos en pocas horas. Cuando este m¨¦todo se dej¨® de utilizar en la d¨¦cada de 1960, las ranas liberadas en los hospitales invadieron los ecosistemas, extendiendo la plaga de la quitridiomicosis.

El 20 de abril de 2007, aparecieron en una charca de un jard¨ªn de Barcelona 18 larvas de Xenopus laevis, hasta entonces desconocida en libertad en Espa?a. Diez d¨ªas despu¨¦s, la administraci¨®n competente orden¨® secar el estanque para erradicar la especie. Hicieron un gran favor al ecosistema, pero aniquilaron a una rana ganadora del premio Nobel.