M¨¢s cerca de una cura para la enfermedad del envejecimiento acelerado

Despu¨¦s de veinte a?os trabajando en los laboratorios de Espa?a y Austria, el bi¨®logo y m¨¦dico uruguayo Rub¨¦n Agrelo, de 45 a?os, no duda un momento cuando le preguntan cu¨¢ndo supo por primera vez de la existencia del s¨ªndrome de Werner: ¡°Fue a los 21 a?os, leyendo un libro de gen¨¦tica en la Facultad de Ciencias de Montevideo. Por aquella ¨¦poca ya me interesaba el v¨ªnculo entre c¨¢ncer y envejecimiento, algo que no estaba muy de moda. Esta enfermedad rara, que produce el envejecimiento de 50 a?os en menos de diez, a partir de los 40 a?os, eran la expresi¨®n m¨¢s brutal de todo un proceso¡±.

El profesor Agrelo se est¨¢ acercando a una posible cura para esta enfermedad rara identificada en 1904 por un dermat¨®logo alem¨¢n. El mal de Werner afecta a menos de 1 cada 100.000 personas en el mundo y no tiene ning¨²n tratamiento. Visto desde su luminoso laboratorio del Instituto Pasteur de Montevideo, todo parece un camino natural, hasta sencillo, pero en realidad se trata de un largo proceso.

La foto es c¨¦lebre entre los investigadores: muestra a una joven japonesa de 15 a?os que a los 48 tiene el aspecto de una anciana. Con esa imagen en la cabeza, Agrelo orient¨® sus pesquisas hacia la epigen¨¦tica, la ciencia que busca las huellas del estilo de vida sobre nuestros genes. La epigen¨¦tica sostiene que nuestro genoma no determina completamente las patolog¨ªas que podemos sufrir, sino que factores externos tambi¨¦n influyen. A nivel mundial, uno de los m¨¢ximos exponentes de esta disciplina es el doctor espa?ol Manel Esteller, qui¨¦n recibi¨® a Rub¨¦n Agrelo en su laboratorio del Centro de Investigaciones Oncol¨®gicas de Madrid entre 2001 y 2005. El trabajo junto a Esteller fue esencial en la formaci¨®n del cient¨ªfico, quien continu¨® despu¨¦s su trabajo en el Research Institute of Molecular Pathology de Austria entre 2005 y 2010.

El mal de Werner afecta a menos de 1 cada 100.000 personas en el mundo y no tiene ning¨²n tratamiento

?Por qu¨¦ dos hermanos gemelos pueden sufrir enfermedades muy diferentes?, se pregunta la epigen¨¦tica desde hace varios a?os. La respuesta est¨¢ en un mecanismo de supresi¨®n de las funciones de los genes que provocan un error, y con este fallo, la enfermedad. Este mecanismo, diferente a la mutaci¨®n, se llama metilaci¨®n y es una de las modificaciones m¨¢s importantes que estudia la disciplina. Los investigadores buscan tratamientos para el c¨¢ncer; gracias a la identificaci¨®n del gen defectuoso en cada paciente esperan crear f¨¢rmacos antitumorales a la carta. Estos remedios epigen¨¦ticos, capaces de revertir el proceso de degradaci¨®n celular, se utilizan actualmente para curar algunos casos de leucemia o linfomas.

¡°Cuando llegu¨¦ al Instituto Pasteur de Montevideo hace cuatro a?os tuve que construir de cero el laboratorio de epigen¨¦tica del c¨¢ncer y el envejecimiento. Entonces me di cuenta de que nunca en mi vida hab¨ªa visto un enfermo de Werner a pesar de haber estudiado la enfermedad toda mi vida. Guiado por unas publicaciones en Argentina decid¨ª viajar a Buenos Aires, donde el dermat¨®logo Ricardo Achenbach del Hospital Pirovano se enfrentaba al caso de dos hermanos de 42 y 47 a?os que presentaban las graves secuelas del s¨ªndrome¡±, cuenta Rub¨¦n Agrelo.

Desde Buenos Aires, el doctor Achenbach recuerda las peripecias del intercambio, decenas de viajes entre Montevideo y Buenos Aires: ¡°En Argentina no es una patolog¨ªa tan rara aunque muchas veces los m¨¦dicos no aciertan a diagnosticarla. Cuando la ves una vez no la olvidas, yo hab¨ªa tenido un caso en los a?os 80 y cuando llegaron en 2010 entend¨ª inmediatamente lo que pasaba¡±

Agrelo extrajo ¡°material humano¡± de los dos pacientes para elaborar un ¡°diagn¨®stico celular¡± que se sum¨® al diagn¨®stico cl¨ªnico. El historial de los dos hermanos, ambos ya fallecidos sin llegar a los 50 a?os, da cuenta de la crueldad de la enfermedad: ¨²lceras en la piel, osteoporosis, diabetes, alopecia, cataratas, c¨¢ncer¡­

¡°Lo primero que tuve que hacer es establecer l¨ªneas celulares de los enfermos a trav¨¦s de linfocitos, sacar el ADN, amplificarlo, clonar 5.000 pares de bases y ver d¨®nde estaba la mutaci¨®n¡±, explica el doctor uruguayo. ¡°Descubr¨ª una mutaci¨®n nueva que no estaba descrita [en esta enfermedad hay muchas mutaciones distintas]. Y un d¨ªa, mientras cultivaba las c¨¦lulas con antibi¨®ticos, comprob¨¦ que hab¨ªa un funcionamiento normal de la prote¨ªna en el n¨²cleo. Y pens¨¦, esto es muy raro, esta prote¨ªna no deber¨ªa llegar al n¨²cleo. Entonces empec¨¦ a probar sistem¨¢ticamente con muchos f¨¢rmacos y vi que la prote¨ªna funcionaba bien¡±, a?ade Agrelo.

En los enfermos de Werner, cuando la prote¨ªna est¨¢ mutada la se?al que la llevar¨ªa al n¨²cleo no existe, por lo cual no puede cumplir su funci¨®n reparadora del ADN; entonces se produce inestabilidad gen¨®mica que, en este caso, provoca envejecimiento acelerado. Agrelo pudo identificar este fallo en los pacientes y tambi¨¦n los f¨¢rmacos que permiten que dicha prote¨ªna siga su camino y retome su normal funcionamiento

Los adultos con enfermedades raras son especialmente vulnerables. Sus padres tambi¨¦n son mayores de edad y no existe la misma presi¨®n que en el caso de los ni?os"

La relaci¨®n del doctor Agrelo con los enfermos se fue afianzando: ¡°Entend¨ª que era gente que sufre un abandono total. Los adultos con enfermedades raras son especialmente vulnerables. Sus padres tambi¨¦n son mayores de edad y no existe la misma presi¨®n que en el caso de los ni?os, cuando los padres se desesperan y movilizan por encontrar una cura, organizan asociaciones. Aqu¨ª no hay nada de eso, est¨¢n casi solos¡±, afirma el uruguayo.

En la larga y costosa lucha contra las enfermedades que afectan a la mayor¨ªa de los humanos, los laboratorios p¨²blicos y privados muchas veces olvidan las patolog¨ªas raras, o hu¨¦rfanas. Rub¨¦n Agrelo, con formaci¨®n de m¨¦dico, piensa que actualmente se habla mucho de la medicina de traslaci¨®n -llevar la medicina del laboratorio al paciente- pero, en realidad, se hace poco. ¡°Publicamos muchas investigaciones pero, a la hora de la verdad, el paciente no ve nada de eso; a veces se pierde un poco el foco de para qu¨¦ hemos investigado tanto. Ahora hay grandes avances pero no al mismo ritmo que en el siglo XX, donde pr¨¢cticamente la farmacolog¨ªa se hizo desde cero¡±.

El tratamiento descubierto por el uruguayo todav¨ªa no est¨¢ en fase de ensayo cl¨ªnico, pero el investigador asegura que, por tratarse de medicamentos bastante inocuos, como antibi¨®ticos, la etapa no deber¨ªa ser demasiado compleja. El camino est¨¢ trazado, ya que el descubrimiento acaba de ser publicado en la revista Epigenetics.