Un m¨¦todo contra las enfermedades transmitidas por la madre

La tecnolog¨ªa ha puesto al alcance por primera vez la posibilidad de corregir el genoma humano en la l¨ªnea germinal, es decir, en el ADN que se transmite a las siguientes generaciones. La posible aplicaci¨®n a la medicina de estas t¨¦cnicas da ahora un paso clave para un tipo importante de enfermedades hereditarias, las mitocondriales, que solo transmite la madre. Los investigadores han probado en ratones que es posible destruir selectivamente las mitocondrias enfermas en ¨®vulos o embriones tempranos, y ya colaboran con cl¨ªnicas de fertilidad para probar la seguridad del m¨¦todo en humanos.

La inmensa mayor¨ªa de los 20.000 genes humanos se encuentran en el n¨²cleo de cada c¨¦lula, pero hay unos 50 que no est¨¢n en el n¨²cleo, sino en las mitocondrias, las factor¨ªas energ¨¦ticas de la c¨¦lula. En la fecundaci¨®n, el ¨®vulo y el espermatozoide aportan sus genes nucleares a partes iguales, pero las mitocondrias las pone solo el ¨®vulo: de ah¨ª que los genes mitocondriales se transmitan solo por l¨ªnea materna. Cuando alguno de esos genes es err¨®neo, resultan enfermedades gen¨¦ticas, tambi¨¦n transmitidas solo por la madre.

Aunque estas enfermedades mitocondriales son una minor¨ªa de las dolencias hereditarias, resultan en condiciones muy graves, con fallos catastr¨®ficos en los ¨®rganos y tejidos que m¨¢s energ¨ªa necesitan, como el cerebro, el coraz¨®n y el h¨ªgado. Incluyen varios tipos de demencia y neurodegeneraci¨®n, diabetes, infarto, disfunci¨®n hep¨¢tica, p¨¦rdida de visi¨®n y sordera, todas ellas sin cura. Poder corregirlas en el ¨®vulo o poco despu¨¦s de la fecundaci¨®n librar¨ªa a los hijos (no solo a las hijas) de esas taras, y tambi¨¦n a toda su descendencia futura.

Las enfermedades mitocondriales son una minor¨ªa de las dolencias hereditarias, pero generan fallos catastr¨®ficos

El equipo de Juan Carlos Izpis¨²a en el Instituto Salk de California, junto a cient¨ªficos de Miami, Kobe, Urbana, Barcelona y Pek¨ªn, y en colaboraci¨®n con varios hospitales espa?oles, han logrado aplicar las modernas t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨®mica para impedir el paso de mutaciones mitocondriales a la descendencia. Lo han hecho en ratones modelo, pero usando varias de las mutaciones mitocondriales humanas m¨¢s relevantes. Publican los resultados en la revista Cell.

¡°La t¨¦cnica¡±, explica Izpis¨²a, ¡°se basa en una ¨²nica inyecci¨®n de material gen¨¦tico (ARN) en el ¨®vulo o en el embri¨®n temprano, y por tanto podr¨ªa realizarse f¨¢cilmente en las cl¨ªnicas de fertilidad de todo el mundo¡±. Por supuesto, faltan varios cambios legales y comprobaciones de la seguridad del m¨¦todo para llegar a ese punto. Pero la t¨¦cnica se puede considerar ya a punto para dar ese salto.

La edici¨®n gen¨®mica tambi¨¦n es prometedora para la mayor¨ªa de las enfermedades hereditarias ¨Clas del genoma nuclear¡ª, pero Izpis¨²a cree que las taras mitocondriales pueden erigirse en la avanzadilla. La principal raz¨®n, explica, es que no hay buenas alternativas para ello. El Reino Unido ha aprobado hace solo unos meses una estrategia alternativa ¨Clos llamados ¡°hijos de tres padres¡±¡ª, pero en ese caso hay que combinar genes de tres individuos, lo que puede generar problemas de compatibilidad, tal como indican algunas evidencias en ratonas.

Los cient¨ªficos han comprobado la eficacia de la t¨¦cnica en ¨®vulos de rat¨®n que conten¨ªan mutaciones humanas

La t¨¦cnica del Salk no requiere donaciones de ¨®vulos. Simplemente, dirige un sistema de enzimas que cortan el ADN (endonucleasas) espec¨ªficamente contra los genes mitocondriales mutantes.

Las enfermedades mitocondriales tienen una peculiaridad importante. Una c¨¦lula tiene solo un genoma nuclear, pero muchos genomas mitocondriales (de 100 a 100.000), y lo m¨¢s com¨²n es que algunos sean normales y otros mutantes. Que la enfermedad se manifieste depende de que el porcentaje de mitocondrias mutantes alcance un valor cr¨ªtico. Las endonucleasas atacan solo a las mitocondrias mutantes, y ello permite a las sanas imponerse al peso, aunque algunas mitocondrias mutantes persistan por all¨ª.

Los cient¨ªficos han comprobado la eficacia de la t¨¦cnica en ¨®vulos de rat¨®n que conten¨ªan las mutaciones mitocondriales humanas responsables de la neuropat¨ªa hereditaria de Leber, diston¨ªa (LHOND), debilidad muscular neurog¨¦nica, ataxia y retinitis pigmentosa. Todas son enfermedades raras sin cura actual.

Antes de que empiecen los ensayos cl¨ªnicos es preciso evaluar la seguridad del m¨¦todo en ¨®vulos de pacientes con enfermedades mitocondriales. Izpis¨²a est¨¢ en contacto con cl¨ªnicas de fertilidad para conseguir ese material.

El futuro se nos ha echado encima.