¡°Hicimos que algo que no interesaba a casi nadie le interesase a todo el mundo¡±

Francis Mojica (Elche, Espa?a, 1963) ha dedicado toda su vida a estudiar mecanismos biol¨®gicos fundamentales que solo interesan a un pu?ado de cient¨ªficos. Sin embargo, la semana pasada, en Bilbao, en el encuentro de biotecnolog¨ªa Biospain, era una peque?a estrella. En una conferencia celebrada la ma?ana del jueves, el investigador del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa del CSIC Lluis Montoli¨² lo hab¨ªa presentado como serio candidato al Nobel y la afirmaci¨®n no parec¨ªa inveros¨ªmil.

El trabajo de Mojica y su equipo sali¨® de la periferia cient¨ªfica en 2005, despu¨¦s de a?os tratando de comprender qu¨¦ eran unas curiosas repeticiones bautizadas como CRISPR que se encuentran en el genoma de los procariotas. Se trata de una secuencia de ADN bacteriano con tramos cortos que se repiten a intervalos regulares y que se leen igual aunque tengan la orientaci¨®n invertida. El investigador de la Universidad de Alicante descubri¨® que aquello era un sistema inmunol¨®gico que utilizan bacterias y arqueas para defenderse de las infecciones de virus o de las intromisiones de cualquier tipo de material gen¨¦tico dentro de la c¨¦lula que pueda suponer una amenaza.

¡°Descubrir que era un sistema inmunol¨®gico hizo que muchos grupos se pusieran a trabajar con estos sistemas para saber c¨®mo funcionaba. Hicimos que algo que no interesaba a casi nadie le interesase a todo el mundo¡±, explica Mojica. Despu¨¦s, investigadoras como Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier observaron que pod¨ªan utilizar esas secuencias para introducir cambios en el genoma de los seres vivos. Las posibilidades para la biotecnolog¨ªa eran tremendas, desde la supresi¨®n de defectos gen¨¦ticos en humanos a la creaci¨®n de variedades vegetales m¨¢s interesantes, y en los a?os posteriores la t¨¦cnica ya ha atra¨ªdo millones de d¨®lares para tratar de desarrollar todo tipo de aplicaciones comerciales.

Pregunta. Las herramientas que ofrece el CRISPR ofrecen muchas posibilidades, pero los expertos reconocen que a¨²n no son perfectas. ?Qu¨¦ falta para que lo sean y puedan tener aplicaciones que nos lleguen a todos?

No vi el potencial de aplicaci¨®n para la edici¨®n gen¨¦tica de nuestro descubrimiento

Respuesta. Ahora se est¨¢n empleando ya las herramientas con gran eficacia para hacer modificaci¨®n gen¨¦tica en much¨ªsimos animales, plantas, embriones... y est¨¢ funcionando bastante bien. Eso me hace pensar que, aunque la t¨¦cnica no es perfecta, est¨¢ cerca de ello. Yo dir¨ªa que es probable que se generen procedimientos est¨¢ndar e incluso kits para utilizar esta t¨¦cnica con total fiabilidad. Esto es una apreciaci¨®n personal.

Yo entiendo que los que trabajan con esta t¨¦cnica, algo que yo no hago, dicen que los off targets [fallos del sistema] no son preocupantes. Esto significa que puede que ocurra ocasionalmente alg¨²n cambio en alg¨²n sitio distinto del que t¨² quieres que vaya este Cas9 [la prote¨ªna que hace de tijera en el sistema de edici¨®n gen¨¦tica] y corte. Ocasionalmente se va a otro sitio, pero la consecuencia es equivalente a mutaciones que sufrimos continuamente. Ahora ya se est¨¢n desarrollando variantes de estas tijeras Cas9 que no toleran absolutamente ninguna diferencia entre tu gu¨ªa y la diana. Estoy sorprendido porque pensaba que todo el mundo iba a dejar las herramientas anteriores para utilizar estas, pero no es as¨ª. Eso puede ser porque no funcionan muy bien o que no es tan grave el problema de las otras prote¨ªnas no mejoradas.

P. ?En qu¨¦ consisti¨® el art¨ªculo en el que sacaron de la oscuridad este mecanismo inmunol¨®gico que es el CRISPR?

R. Nosotros propusimos que aquello que nadie sab¨ªa para qu¨¦ serv¨ªa, que ten¨ªan la mayor¨ªa de los procariotas, era un sistema inmunol¨®gico. Pero aquello no era un paso para el desarrollo de la t¨¦cnica, aunque tenga que ver. Eso ten¨ªa mucha importancia dentro del campo de la microbiolog¨ªa.

P. ?Han seguido trabajando en su equipo con esos sistemas?

R. Seguimos trabajando en estos sistemas en algo que no le importa a casi nadie, de momento, como suced¨ªa con el CRISPR. El sistema de inmunidad funciona adquiriendo secuencias del invasor que incorporan las agrupaciones CRISPR. Se inmuniza de forma espec¨ªfica frente al invasor. Ese es el primer paso. Despu¨¦s, hay un paso que es el de la interferencia, el del corte de una diana guiada por esa informaci¨®n que cogi¨® al principio. Lo que a todo el mundo le importa ahora y en lo que se basa la t¨¦cnica es en esa ¨²ltima parte. Nosotros trabajamos en la primera parte, en c¨®mo el sistema es capaz de reconocer al invasor, distinguiendo un material gen¨¦tico que est¨¢ invadiendo la c¨¦lula de su propio genoma. Este sistema coge ARN y ADN, lo coge del invasor o del propio genoma de la bacteria y si ocurre esto, se genera una autoinmunidad que matar¨ªa a la bacteria: una reacci¨®n autoinmune. Esto podr¨ªa ocurrir y sabemos que pasa de vez en cuando, con una probabilidad mucho menor de que coja material gen¨¦tico del invasor. Tambi¨¦n sabemos que de algunos invasores coge mucho m¨¢s material gen¨¦tico que de otros. Genera inmunidad preferentemente frente a determinado tipo de mol¨¦culas y frente a determinadas regiones de esas mol¨¦culas. No tengo ni idea de por qu¨¦. La aplicaci¨®n posible de esto, en teor¨ªa, es que uno podr¨ªa transferir un sistema de inmunidad adquirida, capaz de aprender, a una planta o a un animal.

P. Cuando observ¨® el sistema CRISPR y vio que era un sistema inmune ?reconoci¨® el potencial para la biotecnolog¨ªa?

R. No vi el potencial y no lo sab¨ªa por ignorancia general sobre biolog¨ªa molecular. Quien es conocedor de que los sistemas de reparaci¨®n de roturas de ADN que tenemos permiten editar genomas y sabe que hay un sistema que corta ADN, inmediatamente unes por un lado algo que corta y por otro lado algo que repara cortes y piensa que eso da opci¨®n a editar un genoma. Eso yo no lo sab¨ªa. No sab¨ªamos c¨®mo funcionaba el sistema. Sab¨ªamos que era un sistema de inmunidad pero no sab¨ªamos que la inmunidad era consecuencia de un corte en el material gen¨¦tico.

P. ?Cu¨¢les son las aplicaciones m¨¢s cercanas de la tecnolog¨ªa que se ha desarrollado a partir de aquel descubrimiento?

R. Lo que tiene m¨¢s posibilidades de futuro, porque es lo m¨¢s sencillo y es m¨¢s dif¨ªcil meter la pata, es lo que se llama terapia ex vivo. Se cogen c¨¦lulas, en este caso sangu¨ªneas, linfocitos T, del sistema inmune, se retiran del cuerpo y se tratan con CRISPR Cas9, para modificar su informaci¨®n gen¨¦tica, program¨¢ndolas para que sean capaces de dirigirse a c¨¦lulas del sistema inmune frente a c¨¦lulas cancer¨ªgenas. Cogen esa c¨¦lula, la sacan, las manipulan, las modifican, comprueban que no han metido la pata y que no han producido ning¨²n cambio no deseado y las devuelves al organismo. Como se lo devuelves al mismo organismo del que la has extra¨ªdo, no hay una reacci¨®n inmune contra esas c¨¦lulas, y van a ir contra unas c¨¦lulas cancer¨ªgenas y en teor¨ªa las van a destruir. Eso se est¨¢ haciendo ahora mismo en EE UU y China y tiene buenas expectativas. En el futuro, lo ideal ser¨ªa hacer lo que se est¨¢ haciendo en animales, que es inyectarlo directamente en sangre.