El secreto del ajolote

La medicina regenerativa m¨¢s avanzada del mundo se invent¨® en el jur¨¢sico. Es la que sigue utilizando el ajolote, un anfibio mexicano de garboso aspecto y asombrosas habilidades biol¨®gicas: no solo es capaz de regenerar una mano o una cola perdida, sino tambi¨¦n su coraz¨®n y otros ¨®rganos internos. Los cient¨ªficos del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) han dado un paso en esa direcci¨®n al lograr la reprogramaci¨®n (o regreso al pasado inmaduro) de las c¨¦lulas adultas en ratones in vivo. La idea es que esas c¨¦lulas sirvan alg¨²n d¨ªa para reparar tejidos da?ados sin sacarlas del cuerpo, como las del ajolote.

Los cient¨ªficos de Madrid han adaptado la t¨¦cnica del cient¨ªfico japon¨¦s Shin¡¯ya Yamanaka, que recibi¨® el premio Nobel en 2012 por hallar la receta ¨Cun simple c¨®ctel de cuatro prote¨ªnas reguladoras, o de sus genes¡ª capaz de devolver las c¨¦lulas humanas al estado primigenio de c¨¦lulas madre. Pero, donde Yamanaka trabajaba con c¨¦lulas en cultivo, la nueva investigaci¨®n lo hace dentro del cuerpo, en el lugar de la lesi¨®n. El trabajo, dirigido por Manuel Serrano, merece uno de los art¨ªculos principales de Science.

Si las c¨¦lulas saben reprogramarse in vitro es porque tambi¨¦n lo hacen en cierto modo in vivo

Serrano explica que el trabajo trata sobre la reprogramaci¨®n in vivo usando los genes de Yamanaka (OSKM, por las cuatro iniciales de esos genes). ¡°Es todav¨ªa un tema abierto hasta qu¨¦ punto la reparaci¨®n fisiol¨®gica de tejidos usa un mecanismo parecido a la reprogramaci¨®n OSKM¡±, reconoce el director del estudio. ¡°Sin duda los detalles no ser¨¢n los mismos, pero va afianz¨¢ndose la idea de que la reprogramaci¨®n OSKM no es algo totalmente artificial que Yamanaka descubri¨® por una carambola incre¨ªble; si las c¨¦lulas saben reprogramarse in vitro es porque tambi¨¦n lo hacen en cierto modo in vivo¡±.

En el caso de estos experimentos in vivo, o dentro del cuerpo, el regreso al pasado de las c¨¦lulas no llega tan lejos como al estado embrionario, cuando las c¨¦lulas madre pueden a¨²n convertirse en cualquier tejido u ¨®rgano del cuerpo. Aqu¨ª se trata solo de un regreso (o des-diferenciaci¨®n) parcial, hasta el estado de inmadurez relativa relevante en la zona da?ada. La esperanza de Serrano es que entender c¨®mo ocurre la reprogramaci¨®n OSKM in vivo puede dar claves sobre c¨®mo ocurre de manera fisiol¨®gica.

Los cient¨ªficos del CNIO ha comprobado que una reprogramaci¨®n eficaz tiene que ocurrir en un contexto de da?o tisular. ¡°De ah¨ª hemos seguido indagando¡±, dice Serrano, ¡°y hemos visto que las c¨¦lulas da?adas, o senescentes, secretan factores solubles que son important¨ªsimos para la reprogramaci¨®n de las c¨¦lulas vecinas; la m¨¢s importante es la interleucina-6¡±.

El objetivo final, a¨²n lejano, es la aplicaci¨®n cl¨ªnica. ¡°Una idea¡±, explica Serrano, ¡°es usar unos nuevos f¨¢rmacos llamados pro-senescentes. Estos f¨¢rmacos disminuyen el umbral de da?o requerido para que una c¨¦lula entre en senescencia. Si se los das a una persona sana, no pasa absolutamente nada. Pero, si se lo das a una persona con un c¨¢ncer, las c¨¦lulas cancerosas pueden activar el programa de senescencia¡±.

El principal f¨¢rmaco pro-senescente actual es el palbociclib, que fue aprobado en 2015 por la FDA (la agencia estadounidense del medicamento), la semana pasada por la EMA (la agencia europea) para tratar un tipo de c¨¢ncer de mama metast¨¢sico. Los investigadores del CNIO han demostrado que el palbociclib incrementa la reprogramaci¨®n de las c¨¦lulas por el sistema OSKM.

¡°Una de nuestras prioridades ahora es tratar con palbociclib a tejidos da?ados, en ausencia de OSKM¡±, adelanta Serrano. ¡°La interleucina-6 es otra v¨ªa de posible aplicaci¨®n, pues es una prote¨ªna soluble y comercial que se puede administrar y que tambi¨¦n hemos visto que mejora la reprogramaci¨®n¡±. Un par de ideas mientras conseguimos convertirnos en ajolotes.