?Podr¨¢ un tel¨¦fono m¨®vil comunicarse con las bacterias de nuestro cuerpo?

La microelectr¨®nica nos ha transformado la vida. Tel¨¦fonos m¨®viles, auriculares, marcapasos, desfibriladores, todos estos aparatos y m¨¢s se basan en los diminutos dise?os y componentes de la microelectr¨®nica. La microelectr¨®nica ha cambiado tambi¨¦n nuestra forma de recopilar, elaborar y transmitir la informaci¨®n.?

Sin embargo, estos dispositivos raramente proporcionan acceso a nuestro mundo biol¨®gico; hay lagunas t¨¦cnicas. No podemos conectar sin m¨¢s un m¨®vil a la piel y esperar recibir informaci¨®n sobre nuestra salud, como por ejemplo, si hay una infecci¨®n o qu¨¦ tipo de bacteria o virus est¨¢ implicado. Tampoco podemos programar el m¨®vil para fabricar y administrar un antibi¨®tico, ni aunque sepamos si el pat¨®geno es un estafilococo o un estreptococo. Cuando queremos que el mundo de la biolog¨ªa se comunique con el de la electr¨®nica nos topamos con un problema de traducci¨®n.?

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La investigaci¨®n que acabamos de publicar con otros colaboradores en Nature Communications nos acerca un paso m¨¢s a la superaci¨®n de esa laguna de comunicaci¨®n. En lugar de basarnos en las habituales se?ales moleculares, como las hormonas o los nutrientes, que controlan la expresi¨®n g¨¦nica, creamos un sistema de ¡°conmutaci¨®n¡± sint¨¦tico en c¨¦lulas bacterianas que reconoce los electrones. Esta nueva tecnolog¨ªa ¨Cun eslab¨®n entre los electrones y la biolog¨ªa¨C puede en ¨²ltima instancia permitirnos programar nuestros tel¨¦fonos y otros dispositivos microelectr¨®nicos para detectar y tratar enfermedades de modo aut¨®nomo.?

Comunicar con electrones, no con mol¨¦culas

Uno de los obst¨¢culos que los cient¨ªficos han encontrado al intentar relacionar los dispositivos microelectr¨®nicos con los sistemas biol¨®gicos est¨¢ relacionado con el flujo de informaci¨®n. En biolog¨ªa, casi toda la actividad se hace posible mediante la transferencia de mol¨¦culas como la glucosa, la epinefrina, el colesterol y la insulina, que transmiten se?ales entre c¨¦lulas y tejidos. Las bacterias infecciosas segregan toxinas moleculares y se adhieren a nuestra piel mediante receptores moleculares. Para tratar una infecci¨®n, necesitamos detectar estas mol¨¦culas para identificar las bacterias, distinguir sus actividades y determinar c¨®mo responden mejor.?

Los dispositivos microelectr¨®nicos no procesan informaci¨®n con mol¨¦culas. Un dispositivo microelectr¨®nico est¨¢ en general compuesto por silicio, oro, sustancias qu¨ªmicas como boro o f¨®sforo y una fuente de energ¨ªa que proporciona electrones. Por s¨ª mismos, son poco adecuados para establecer comunicaci¨®n molecular con c¨¦lulas vivas.?

Las llamadas mol¨¦culas ¡°redox¡± pueden transportar electrones, de modo similar a un cable

En los sistemas biol¨®gicos no existen electrones libres, de modo que casi no hay forma de conectar con la microelectr¨®nica. Hay, sin embargo, una peque?a clase de mol¨¦culas que transportan electrones de manera estable. Son las llamadas mol¨¦culas ¡°redox¡±, que pueden transportar electrones, de modo similar a un cable. La diferencia est¨¢ en que, en el cable, los electrones pueden fluir con libertad hacia cualquier localizaci¨®n interior; las mol¨¦culas redox deben experimentar reacciones qu¨ªmicas ¨Creacciones de oxidaci¨®n o de reducci¨®n¨C para ¡°ceder¡± los electrones.?

Aprovechando la naturaleza electr¨®nica de las mol¨¦culas redox, hemos dise?ado gen¨¦ticamente bacterias que respondan a ellas. Nos centramos en mol¨¦culas redox que pod¨ªan ser ¡°programadas¡± por el electrodo de un dispositivo microelectr¨®nico. El dispositivo alterna el estado de oxidaci¨®n de la mol¨¦cula: bien la oxida (pierde un electr¨®n) o bien la reduce (gana un electr¨®n). El electr¨®n se suministra mediante una fuente de energ¨ªa com¨²n en electr¨®nica, como puede ser una pila.?

Quer¨ªamos que nuestras c¨¦lulas bacterianas se ¡°activasen¡± y ¡°desactivasen¡± por el voltaje aplicado, voltaje que oxidaba una mol¨¦cula redox natural, la piocianina.?

La oxidaci¨®n el¨¦ctrica de la piocianina nos permit¨ªa controlar nuestras c¨¦lulas de dise?o, encendi¨¦ndolas y apag¨¢ndolas para que sintetizasen (o no) una prote¨ªna fluorescente. Pod¨ªamos detectar con rapidez lo que ocurr¨ªa en estas c¨¦lulas porque la prote¨ªna emite una tonalidad verde.?

En otro ejemplo creamos bacterias que, al activarlas, nadaban a partir de una posici¨®n estacionaria. Normalmente, las bacterias nadan en un movimiento aleatorio conocido como ¡°run and tumble¡± [carrera y ca¨ªda]. La fase de ¡°carrera¡± garantiza su avance en l¨ªnea recta. Cuando ¡°caen¡±, se mantienen b¨¢sicamente en un punto. Una prote¨ªna denominada CheZ controla la fase de ¡°carrera¡± de la actividad natatoria de las bacterias. Nuestro conmutador electrogen¨¦tico activ¨® la s¨ªntesis de CheZ, de modo que las bacterias pudiesen avanzar.

Tambi¨¦n logramos transmitir se?ales el¨¦ctricas a una comunidad de c¨¦lulas para que manifestasen una conducta colectiva. Creamos c¨¦lulas con conmutadores que controlan la s¨ªntesis de una mol¨¦cula transmisora que se difunde a las c¨¦lulas vecinas y, a su vez, provoca cambios en la conducta de estas. La corriente el¨¦ctrica activaba c¨¦lulas que, a su vez, ¡°programaban¡± un proceso de se?alizaci¨®n biol¨®gica para alterar la conducta de las c¨¦lulas cercanas. Aprovechamos la percepci¨®n de quorum o autoinducci¨®n: un proceso natural por el que las bacterias ¡°hablan¡± con sus vecinas y el conjunto de c¨¦lulas puede comportarse de modos beneficiosos para toda la comunidad.?

Y lo que tal sea a¨²n m¨¢s interesante, nuestros grupos demostraron que podemos activar y desactivar la expresi¨®n g¨¦nica. Al invertir la polaridad del electrodo, la piocianina pasa de oxidada a reducida, su forma inactiva. Luego se manipularon las c¨¦lulas para que recuperasen r¨¢pidamente su estado original. De este modo, el grupo mostr¨® la capacidad para alternar repetidamente la activaci¨®n y desactivaci¨®n de la conducta programada el¨¦ctricamente.?

Curiosamente, el conmutador de activaci¨®n y desactivaci¨®n proporcionado por la piocianina era muy d¨¦bil. Al incluir otra mol¨¦cula redox, la ferricianida, descubrimos una forma de ampliar todo el sistema, de modo que la expresi¨®n g¨¦nica, tambi¨¦n con activaci¨®n y desactivaci¨®n, fuese muy fuerte. Todo el sistema era resistente, repetible y no afectaba negativamente a las c¨¦lulas.?

Percepci¨®n y respuesta celular

Armados con este avance, los dispositivos podr¨ªan tener la capacidad de estimular bacterias el¨¦ctricamente para efectuar terapias y dirigirlas a un lugar concreto. Por ejemplo, imaginemos que tragamos una peque?a c¨¢psula microelectr¨®nica capaz de registrar la presencia de un pat¨®geno en nuestro tracto gastrointestinal y que contenga tambi¨¦n f¨¢bricas bacterianas vivas capaces de efectuar una terapia antimicrobiana o de otro tipo, todas en un sistema aut¨®nomo programable.?

Estos m¨¦todos de comunicaci¨®n molecular se utilizaron para identificar pat¨®genos, monitorizar el ¡°estr¨¦s¡± en los niveles sangu¨ªneos de personas con esquizofrenia e incluso determinar las diferencias de melanina de los pelirrojos.

Los estudios actuales derivan de trabajos anteriores realizados en la Universidad de Maryland en los que los investigadores hab¨ªan descubierto formas de ¡°registrar¡± informaci¨®n biol¨®gica, mediante percepci¨®n del entorno biol¨®gico, y bas¨¢ndose en las condiciones predominantes, ¡°transcribir¡± electrones a los dispositivos. Con nuestros colaboradores, hemos ¡°enviado¡± mol¨¦culas redox desde los electrodos, dejado que dichas mol¨¦culas interactuasen con el microentorno cercano al electrodo y despu¨¦s las hemos recuperado para que pudiesen informar al dispositivo de lo que hab¨ªan visto. Esta forma de ¡°comunicaci¨®n molecular¡± es, de alg¨²n modo, an¨¢loga al sonar, aunque utilizando mol¨¦culas redox en lugar de ondas sonoras.?

Estos m¨¦todos de comunicaci¨®n molecular se utilizaron para identificar pat¨®genos, monitorizar el ¡°estr¨¦s¡± en los niveles sangu¨ªneos de personas con esquizofrenia e incluso determinar las diferencias de melanina de los pelirrojos. El equipo de Maryland lleva casi una d¨¦cada desarrollando metodolog¨ªas que permitan aprovechar las mol¨¦culas redox para estudiar la biolog¨ªa transcribiendo directamente la informaci¨®n a dispositivos con electroqu¨ªmica.?

Quiz¨¢ sea hora de integrar estas tecnolog¨ªas: emplear la comunicaci¨®n molecular para observar el funcionamiento biol¨®gico y transferir la informaci¨®n a un dispositivo. Despu¨¦s utilizar ese dispositivo ¨Ctal vez una peque?a c¨¢psula o incluso un tel¨¦fono m¨®vil¨C para programar bacterias que fabriquen sustancias qu¨ªmicas u otros compuestos que transmitan nuevas ¨®rdenes al sistema biol¨®gico. Puede sonar fant¨¢stico, a muchos a?os de los usos pr¨¢cticos, pero nuestro equipo trabaja con ah¨ªnco en esas aplicaciones tan valiosas. ?Atentos a los avances!

Gregory Payne es profesor de bioingenier¨ªa en la Universidad de Maryland.

Cl¨¢usula de divulgaci¨®n

William Bentley recibe financiaci¨®n de la Fundaci¨®n Nacional para la Ciencia, el Departamento de Agricultura y el Departamento de Defensa (Agencia de Defensa para la Reducci¨®n de Amenazas, DTRA) estadounidenses.

Gregory Payne recibe financiaci¨®n de la Fundaci¨®n Nacional para la Ciencia, los Institutos Nacionales para la Salud y el Departamento de Defensa estadounidenses.