Ovarios impresos en 3D restauran la fertilidad en ratones

Con gelatina como tinta, un grupo de investigadoras ha impreso el andamiaje de unos ovarios artificiales. Una vez implantados en hembras de rat¨®n esterilizadas, la estructura permiti¨® el funcionamiento normal del proceso reproductor, desde la divisi¨®n celular hasta la ovulaci¨®n, pasando por la activaci¨®n hormonal. Tras aparearse con machos, parieron ratones completamente sanos a los que pudieron amamantar.

El equipo de cient¨ªficas, todas de EE UU y formado por especialistas en el aparato reproductor femenino, reproducci¨®n asistida, cirug¨ªa, nanotecnolog¨ªa e impresi¨®n 3D de nuevos materiales, se plante¨® c¨®mo devolver la capacidad de parir a ratones hembra de laboratorio a las que les hab¨ªan extirpado los ovarios. Apostaron por la impresi¨®n en tres dimensiones de la estructura ov¨¢rica con la esperanza de que el organismo hiciera el resto del trabajo. Si funcionaba con roedores quiz¨¢ en el futuro pudiera funcionar con hembras humanas.

Lo primero que hicieron fue elegir el material con el que imprimir los ovarios artificiales. Al estar formados por tejidos blandos, tuvieron que descartar la mayor¨ªa de las tintas usadas en impresi¨®n 3D: una vez solidifican acaban adquiriendo una rigidez que impedir¨ªa tanto la implantaci¨®n como la aceptaci¨®n por parte del organismo. La otra alternativa era alg¨²n hidrogel que, una vez impreso, fuera lo suficientemente maleable y poroso como para que interaccionara con los tejidos internos del animal. La respuesta la encontraron, seg¨²n cuentan en la revista Nature Communications, en la gelatina.

En unos d¨ªas el implante ten¨ªa vasos sangu¨ªneos y activ¨® la producci¨®n de hormonas

"La mayor¨ªa de los hidrogeles son muy fr¨¢giles, est¨¢n hechos en su mayor parte de agua, por lo que a menudo colapsan sobre ellos mismos", explica la profesora de ciencia de materiales de la Escuela McCormick de Ingenier¨ªa de la Universidad Northwestern (EE UU), Ramille Shah. Pero ellas han encontrado una gelatina que, jugando con la temperatura, permite levantar estructuras en diversas capas sin temor a que se venga abajo. "Nadie m¨¢s hab¨ªa logrado imprimir gelatina con esta geometr¨ªa bien definida y auto sostenida", a?ade. Adem¨¢s, la gelatina deriva del col¨¢geno, una prote¨ªna muy presente en los ovarios tanto de roedores como de humanas, lo que facilitar¨ªa la integraci¨®n. En este caso se trataba de col¨¢geno obtenido de los cerdos.

Tan determinante como el material fue esta geometr¨ªa. Partiendo del modelo estructural de los ovarios de los roedores, las investigadoras probaron varias combinaciones de impresi¨®n. Buscaban la mejor para que los fol¨ªculos ov¨¢ricos, la unidad b¨¢sica de la biolog¨ªa reproductiva femenina de la surgen los ovocitos y, finalmente, el ¨®vulo, agarraran bien. Jugando con la matriz de impresi¨®n de cada capa de gelatina y el ¨¢ngulo, lograron una configuraci¨®n que ofreci¨® tasas de supervivencia de los fol¨ªculos cercanas al 100% tanto en los experimentos in vitro como in vivo.

"Creemos que la forma determina la funci¨®n. No est¨¢ claro el porqu¨¦, pero claramente hay diferencias en c¨®mo funcionan los fol¨ªculos seg¨²n sea su entorno", explica la directora del Instituto para la Investigaci¨®n de la Salud Femenina de la facultad de medicina de Northwestern, y coautora del estudio, Teresa K. Woodruff. La geometr¨ªa por la que apostaron no solo facilit¨® el agarre de los fol¨ªculos, conservando su forma esf¨¦rica, tambi¨¦n se integraron casi a la perfecci¨®n en el organismo de los roedores.

A los pocos d¨ªas del implante, min¨²sculos capilares se extendieron por la gelatina y, a las tres semanas, ya hab¨ªa vasos sangu¨ªneos irrigando el implante. La ¨²ltima y definitiva fase fue comprobar c¨®mo estos ovarios artificiales despertaban el sistema hormonal de las hembras de rat¨®n. Los fol¨ªculos de los implantes no tardaron en liberar estradiol,?hormona esteroide clave en el ciclo menstrual y el crecimiento para los ¨®rganos reproductivos, y progesterona, la hormona responsable de la producci¨®n de prolactina y, de ah¨ª, la leche materna.

El estudio culmin¨® con el apareamiento de una decena de ratones hembra, todas esterilizadas, pero siete de ellas con implantes ov¨¢ricos. En el tiempo que dur¨® el experimento, tres de las implantadas se quedaron embarazadas y tuvieron cr¨ªas. En todos los casos, las madres produjeron leche para alimentarlas. Para las autoras de esta investigaci¨®n, su futura aplicaci¨®n en humanos podr¨ªa restaurar la fertilidad en situaciones, como la radiaci¨®n contra el c¨¢ncer, en las que las mujeres perdieron la capacidad de tener hijos.

"En estos casos, lo que se hace ahora es extraer una porci¨®n de la corteza ov¨¢rica antes del tratamiento para evitar la radiaci¨®n", explica la investigadora de la Fundaci¨®n IVI Irene Cervell¨®. Una vez superado el c¨¢ncer, se injerta de nuevo. "Con esta t¨¦cnica, el porcentaje de ¨¦xito es del 35%, pero con la apuesta de estas investigadoras, se lograr¨ªa una eficacia, dicen, del 100%", a?ade Cervell¨®. De ah¨ª que le parezca realmente interesante lo se conoce como bioimpresi¨®n. Tambi¨¦n cree que, de funcionar en humanas, podr¨ªa servir para resolver otros problemas, como el fallo ov¨¢rico precoz.

Cervell¨®, que no ha participado en el estudio de la gelatina impresa, trabaja en otra l¨ªnea para revertir la esterilidad femenina. En vez de imprimir moldes, en su laboratorio lo que hacen es coger moldes naturales, ovarios de cerdos, y descelularizarlos. La expresi¨®n, que tiene su contrapunto en la recelularizaci¨®n, se refiere a una especie de vaciado de las c¨¦lulas porcinas, qued¨¢ndose con la matriz, el molde, a repoblar con las c¨¦lulas ya humanas. "El problema de la bioimpresi¨®n es que el molde no ser¨¢ completamente igual, mientras que en este enfoque, obtienes una matriz original", explica.