La terapia g¨¦nica alcanza por fin al futuro

La primera terapia g¨¦nica para uso comercial ser¨¢ por fin una realidad en septiembre. EE UU tiene previsto aprobar para entonces el primer tratamiento. Fabricado por la farmac¨¦utica Novartis, ha mostrado su efectividad en enfermos de leucemia con muy mal pron¨®stico. En un ensayo en 12 pa¨ªses, el 83% vieron como la enfermedad remit¨ªa. Un a?o despu¨¦s, dos tercios segu¨ªan libres de c¨¢ncer.

El funcionamiento de la terapia consiste en extraer los propios linfocitos del paciente, llevarlos a un laboratorio de la compa?¨ªa farmac¨¦utica, modificarlos gen¨¦ticamente para que sean capaces de atacar a las c¨¦lulas de c¨¢ncer y volver a inyect¨¢rselos al enfermo. Eso se logra empleando virus del sida mutilados que utilizan la capacidad de este microorganismo para secuestrar las c¨¦lulas humanas y ponerlas a su servicio. En este caso, el potencial del VIH para el mal se aprovecha para mejorar las c¨¦lulas del sistema inmune que suele destruir.

Este tipo de gl¨®bulos blancos mejorados han provocado efectos secundarios graves en el pasado. La muerte de cinco pacientes por inflamaci¨®n del cerebro oblig¨® a la empresa Juno Therapeutics, en EE UU, a detener un ensayo que utilizaba una t¨¦cnica similar. Por el momento, Novartis no ha observado este tipo de problemas en sus ensayos.

El coste por tratamiento de la primera terapia g¨¦nica aprobada en Europa ronda el mill¨®n de euros

La aprobaci¨®n es un nuevo paso que acerca la terapia g¨¦nica a la pr¨¢ctica m¨¦dica com¨²n. La idea lleva m¨¢s de dos d¨¦cadas en pruebas, pero parece que por fin se comienzan a superar las dificultades t¨¦cnicas para encontrar los virus adecuados con los que introducir los cambios gen¨¦ticos en las c¨¦lulas humanas sin causar efectos secundarios demasiado graves. A principios de este siglo, el uso de retrovirus como vectores para los nuevos genes provoc¨® varios casos de leucemia. Con las nuevas t¨¦cnicas, que emplean lentivirus, la seguridad es mucho mayor. ¡°En algunos casos, el riesgo (llamado genotoxicidad) descrito en aquellos casos de principios de este siglo, posiblemente vino junto con el tipo de virus (retrovirus, no lentivirus) por la modificaci¨®n gen¨¦tica de c¨¦lulas madre, que son un tipo de c¨¦lulas que se replican mucho favoreciendo la acumulaci¨®n de mutaciones en sus c¨¦lulas descendientes y con ello la posibilidad de genotoxicidad¡±, explica Manel Juan, jefe de la secci¨®n de Inmunoterapia del Servicio de Inmunolog¨ªa del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona. El investigador colidera desde este hospital junto con el de Sant Joan de Deu un ensayo para tratar la leucemia que emplea una propuesta de tratamiento CART equivalente con linfocitos T similar al que va a aprobar EE UU.

Juan reconoce que en algunos casos el uso del VIH puede provocar linfoma, aunque ¡°de momento solo hay cuatro descritos¡±. Pero teniendo en cuenta la situaci¨®n de los pacientes con leucemia, que no tienen otra opci¨®n terap¨¦utica, ¡°el riesgo beneficio compensa claramente¡±, plantea. En EE UU, como sucede con muchos tratamientos cuando son experimentales, la nueva terapia g¨¦nica solo se emplear¨¢ con pacientes que no responden a los medicamentos habituales. Adem¨¢s, se est¨¢ tratando de aplicar la tecnolog¨ªa en tumores s¨®lidos como los de pulm¨®n, un objetivo m¨¢s complicado que las enfermedades de la sangre.

En este campo tambi¨¦n trabaja en Espa?a un equipo liderado desde el CIEMAT (Centro de Investigaciones Energ¨¦ticas, Medioambientales y Tecnol¨®gicas). Adem¨¢s de servir como base para la inmunoterapia contra el c¨¢ncer, modificando gl¨®bulos blancos para que sean m¨¢s efectivos contra el c¨¢ncer, las terapias g¨¦nicas son muy prometedoras en el ¨¢mbito de las enfermedades raras que suceden cuando un gen con una funci¨®n clave falla.

Este tipo de terapias suelen ir dirigidas a enfermedades raras y algunos tumores de la sangre

¡°Nosotros trabajamos en enfermedades hereditarias que afectan a la sangre y causan principalmente inmunodeficiencias, pero tambi¨¦n problemas con los gl¨®bulos rojos¡±, explica Jos¨¦ Carlos Segovia, investigador de la divisi¨®n de Terapias Innovadoras en el Sistema Hematopoy¨¦tico del CIEMAT. Una de las enfermedades que tratan de combatir es la anemia de Fanconi, una enfermedad rara que afecta a las c¨¦lulas madre encargadas de generar las c¨¦lulas de la sangre. Las personas con esta deficiencia sufren anemias y tienen m¨¢s probabilidades de desarrollar leucemia.

La t¨¦cnica utilizada por el equipo del CIEMAT consiste en extraer las c¨¦lulas madre de la sangre del paciente, introducir el ADN necesario para repararlas una vez fuera y volverlas a inyectar. ¡°Cuando se tratan inmunodeficiencias, con unas pocas c¨¦lulas corregidas es suficiente para resolver el problema, porque tienen una ventaja selectiva y acaban desplazando a las defectuosas¡±, explica Segovia. ¡°Ahora queremos ver el n¨²mero de c¨¦lulas corregidas necesarias para curar la enfermedad¡±, a?ade.

Adem¨¢s de los problemas t¨¦cnicos, para que la terapia g¨¦nica se convierta en una soluci¨®n habitual para muchas enfermedades requerir¨¢ superar problemas econ¨®micos. En muchos casos, estos tratamientos van dirigidos a enfermedades poco frecuentes y son curativos. Esto significa que las empresas que los desarrollan tienen dificultades para rentabilizar sus inversiones. Seg¨²n informaba el Washington Post, aunque Novartis no ha revelado el coste de su terapia para la leucemia, los analistas predicen que la inyecci¨®n ¨²nica costar¨¢ entre 250.000 y 500.000 euros.

Los genes se introducen a trav¨¦s de virus, como el que causa el sida, modificados

Recientemente, UniQure, la compa?¨ªa que desarroll¨® Glybera, la primera terapia g¨¦nica aprobada en Europa, anunci¨® que no buscar¨ªa la renovaci¨®n de su permiso para vender el f¨¢rmaco cuando expire el pr¨®ximo octubre. El f¨¢rmaco corrige una deficiencia de la lipoproteinlipasa, una enzima necesaria para procesar correctamente la grasa. Quienes sufren este mal, experimentan intensos dolores en el abdomen. La enfermedad es tan rara y el f¨¢rmaco tan caro, que desde su aprobaci¨®n en 2012 solo ha sido empleado una vez de manera comercial. Se emple¨® para tratar a una paciente en Alemania y cost¨® 900.000 euros, que coste¨® la aseguradora DAK.

Para investigadores como Manel Juan, el coste de estos medicamentos ser¨¢ un reto importante para las terapias g¨¦nicas. ¡°Los costes ser¨¢n muy altos y no se sabe c¨®mo se podr¨¢n financiar. Habr¨¢ que ver lo que cuesta el tratamiento y lo que vale, porque hablamos de centenares de miles de euros por paciente¡±, apunta. Segovia cuenta que en su trabajo ha sido fundamental la colaboraci¨®n con la empresa biotecnol¨®gica estadounidense Rocket Pharma, que les ha apoyado econ¨®micamente. ¡°Nosotros hemos preguntado a esta empresa por la rentabilidad y nos dicen que, aunque esta sea una enfermedad poco frecuente, los procedimientos que utilizamos para tratarla tiene mucha similitudes con otras enfermedades raras¡±, explica Segovia. ¡°Para buscar nuevas aplicaciones, solo habr¨ªa que utilizar las secuencias que corrigen el gen defectuoso que produce la nueva enfermedad a tratar, pero el proceso, aunque habr¨ªa que ajustarlo, es similar¡±, concluye. En cualquier caso, con decenas de f¨¢rmacos de terapia g¨¦nica o celular en sus ¨²ltimas fases experimentales, la inc¨®gnita sobre qui¨¦n pagar¨¢ por ellos y c¨®mo cuando lleguen al mercado sigue creciendo.

Mientras llegan esas respuestas, los investigadores siguen ampliando las posibilidades de la terapia g¨¦nica m¨¢s all¨¢ de las dolencias de la sangre. Ya se est¨¢n desarrollando nuevos vectores para corregir c¨¦lulas del h¨ªgado dentro de los pacientes y hay ensayos para paliar la distrofia muscular a trav¨¦s de inyecciones intravenosas con las que se introduce el gen reparador. Con la introducci¨®n de t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica como el CRISPR ha comenzado una nueva fase de la terapia g¨¦nica. ¡°Ahora, utilizando vectores lentivirales, a?adimos a la c¨¦lula enferma una secuencia nueva correcta. Con el uso de herramientas de edici¨®n el objetivo es sustituir las secuencias da?adas por las correctas. Este es el objetivo de los que nos dedicamos a estas tecnolog¨ªas, porque no queremos a?adir nada, solo corregir lo da?ado¡±, afirma Segovia, que, aunque optimista, recuerda que los avances cient¨ªficos requieren mucho tiempo e inversi¨®n. ¡°Nosotros empezamos a trabajar en investigaci¨®n b¨¢sica en este ¨¢rea y ahora empezamos a ver c¨®mo llega ese trabajo a los pacientes¡±, remacha.