El hombre que cre¨® el primer sistema inmune artificial

Sir Gregory Winter investigador del Laboratorio de Biolog¨ªa Molecular (LMB, del ingl¨¦s Laboratory of Molecular Biology) del Medical Research Council (MRC) de Cambridge, Reino Unido, ha sido galardonado con el Premio Nobel de Qu¨ªmica 2018 por el desarrollo de la tecnolog¨ªa de genotecas combinatorias en bacteri¨®fagos filamentosos que permite generar in vitro anticuerpos terap¨¦uticos completamente humanos.

Greg comparte la mitad del premio con George P. Smith, y la otra mitad se otorga a Frances H. Arnold. Este premio vuelve a destacar la cultura y el ambiente ¨²nico del LMB, donde 11 cient¨ªficos han sido previamente galardonados con el m¨¢ximo galard¨®n de la Academia Sueca, pero lo que es m¨¢s importante, premia a uno de los cient¨ªficos m¨¢s brillantes, innovadores y emprendedores de su generaci¨®n, un autentico ¡°f¨¦nix de los ingenios¡± de la biomedicina.

La tecnolog¨ªa por la que Winter recibe el m¨¢ximo galard¨®n cient¨ªfico es conocida universalmente como ¡°phage display¡±, por su denominaci¨®n en lengua inglesa. El desarrollo de esta tecnolog¨ªa fue una carrera apasionante, en la que participaron otros grupos cient¨ªficos de m¨¢ximo nivel y en la que el grupo de Greg tuvo que superar m¨²ltiples obst¨¢culos como la puesta a punto en el a?o 1989 de la metodolog¨ªa para el aislamiento de los genes de las regiones variables de los anticuerpos mediante la reacci¨®n en cadena de la polimerasa.

Este enfoque permiti¨® construir colecciones de genes (genotecas o repertorios) de regiones variables de anticuerpos a partir de diversas fuentes: sangre, bazo, ganglios linf¨¢ticos, etc. En octubre del mismo a?o, el grupo de Winter demostr¨® que era posible secretar anticuerpos funcionales en bacterias, empleando un repertorio recombinante de dominios variables. Un a?o m¨¢s tarde en 1990, el grupo de Cambridge demostr¨® por primera vez que era posible ¡°presentar o exhibir¡± anticuerpos funcionalmente activos en la superficie de un bacteri¨®fago filamentoso. Como resultado de esta combinaci¨®n se producen fagos recombinantes, cada uno de los cuales presenta un ¨²nico anticuerpo en su c¨¢pside.

Esta tecnolog¨ªa permite la construcci¨®n de diferentes tipos de repertorios de anticuerpos, actualmente completamente sint¨¦ticos

Esta tecnolog¨ªa permite la construcci¨®n de diferentes tipos de repertorios de anticuerpos, actualmente completamente sint¨¦ticos, y presenta ventajas importantes, como evitar la inmunizaci¨®n de animales, y la generaci¨®n de anticuerpos frente a cualquier diana, incluyendo sustancias muy t¨®xicas o compuestos muy conservados evolutivamente. Esta tecnolog¨ªa fue utilizada en el desarrollo del adalimumab (Humira) por Cambridge Antibody Technology, una compa?¨ªa spin-out del MRC fundada por Greg. El Adalimumab, dirigido frente al Factor de Necrosis Tumoral, fue primer anticuerpo monoclonal completamente humano aprobado en 2003 para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide.

Hoy en d¨ªa, los anticuerpos monoclonales representan un tercio de los f¨¢rmacos aprobados por las agencias reguladoras, en patolog¨ªas como el c¨¢ncer, enfermedades reumatol¨®gicas, enfermedades inflamatorias, rechazo de trasplantes, etc. Docenas de este tipo de f¨¢rmacos se encuentran en diferentes fases del proceso de ensayo cl¨ªnico.

Se puede afirmar que la tecnolog¨ªa ¡°phage display¡± remeda el funcionamiento del sistema inmune en un tubo de ensayo, para generar anticuerpos humanos a la carta, obviando adem¨¢s los controles que el sistema inmune impone para evitar la generaci¨®n de anticuerpos auto-reactivos. Esta tecnolog¨ªa tiene dos componentes esenciales: la generaci¨®n de colecciones de genes (genotipo), y la presentaci¨®n de los anticuerpos funcionales (fenotipo), lo que permite establecer una asociaci¨®n f¨ªsica entre fenotipo y genotipo, de relevante importancia pr¨¢ctica. Me atrevo a sugerir que es posible vislumbrar la impronta de aquellos que fueron sus mentores al inicio de su carrera cient¨ªfica en cada una de la etapas de la tecnolog¨ªa ¡°phage display¡±: Fred Sanger, dos veces laureado con el Premio Nobel de Qu¨ªmica, en 1958 y 1980, por sus trabajos para determinar la secuencia de las prote¨ªnas y del ¨¢cido desoxirribonucleico (ADN); y C¨¦sar Milstein, galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1984, por el desarrollo de la tecnolog¨ªa del hibridoma para generar anticuerpos monoclonales en animales inmunizados.

Aunque esta ha sido su contribuci¨®n m¨¢s destacable, las aportaciones de Greg y su equipo son espectaculares, quisiera destacar aqu¨ª el desarrollo de los anticuerpos monoclonales humanizados mediante el trasplante de las regiones hipervariables de un anticuerpo de rat¨®n, entre las regiones de entramado humanas; y el desarrollo de anticuerpos biespec¨ªficos recombinantes de nuevo formato, como el diabody, de m¨¢ximo inter¨¦s en el momento actual para el desarrollo de estrategias de redirecci¨®n inmune frente al c¨¢ncer.

Winter remed¨® el funcionamiento del sistema inmune en un tubo de ensayo para generar anticuerpos humanos a la carta

Como emprendedor, adem¨¢s de la mencionada Cambridge Antibody Technology creada en 1989, Greg ha sido promotor de otras compa?¨ªas de biotecnolog¨ªa como Domantis en el a?o 2000 y m¨¢s recientemente Bicycle Therapeutics, todas ellas con notable ¨¦xito empresarial y un considerable impacto social, creando empleo de calidad para j¨®venes investigadores. Greg es adem¨¢s un notable gestor, ha sido director de la divisi¨®n de Qu¨ªmica de ?cidos Nucleicos y Prote¨ªnas del LMB, director adjunto del Centro de Ingenier¨ªa de Prote¨ªnas del MRC, y desde 2012 es Master del Trinity College de Cambridge. Greg posee un gran magnetismo personal y era capaz de mantener la armon¨ªa y la disciplina entre un grupo de mas de 20 ambiciosos investigadores post-doctorales provenientes de todos los rincones del mundo. Sin duda esto contribuyo a su ¨¦xito, pero nada comparable a su gran talento y creatividad para explicar las razones de este premio.

Luis ?lvarez-Vallina es profesor de la Universidad de Aarhus (Dinamarca), donde dirige el Laboratorio de Inmunoterapia e Ingenier¨ªa Celular, y es responsable de la Unidad de Inmunoterapia de C¨¢ncer (UNICA) del Hospital Universitario 12 Octubre de Madrid. Durante los a?os 1996-1998 trabajo como investigador postdoctoral en el laboratorio de Sir Gregory Winter financiado por un contrato Marie Curie de Uni¨®n Europea.