El ensayo cl¨ªnico que adapta una terapia celular contra el c¨¢ncer infantil a enfermos graves de covid

Si algo ha quedado claro en un 2020 plagado por la pandemia de coronavirus es la importancia de contar con un fuerte sistema sanitario que apueste sin ambages ni interrupciones por la investigaci¨®n cient¨ªfica. Entre muchas otras razones, porque los pasos dados en un campo pueden servir tambi¨¦n de ayuda en otro como, por ejemplo, el de la lucha contra la covid-19. As¨ª, el ensayo cl¨ªnico que se desarrolla desde hace unos meses en la Unidad CRIS de Investigaci¨®n y Terapias Avanzadas de La Paz ha permitido ya dar el alta hospitalaria a dos enfermos de coronavirus en tan solo seis y ocho d¨ªas, gracias a un tratamiento de terapia celular utilizado en los pacientes oncol¨®gicos infantiles.

Ambas personas, un hombre y una mujer de 59 y 66 a?os, presentaban los s¨ªntomas t¨ªpicos de la covid-19, como neumon¨ªa bilateral e insuficiencia respiratoria, y tras someterse al tratamiento evolucionaron favorablemente y con rapidez. ¡°A¨²n es pronto para hablar de eficacia, pero s¨ª se puede hablar de tolerancia adecuada. Para el efecto terap¨¦utico habr¨¢ que esperar a por lo menos finalizar la fase 2¡±, sostiene el doctor Antonio P¨¦rez-Mart¨ªnez, jefe de hematoncolog¨ªa pedi¨¢trica y director de la unidad CRIS en el hospital madrile?o. El ensayo busca, a trav¨¦s de una campa?a de crowdfunding abierta a cualquier donante, una financiaci¨®n global de 500.000 euros, de los que ya lleva recaudados casi 117.000 gracias a la implicaci¨®n no solo de la sociedad civil, sino de empresas y otras fundaciones como Aladina, que ha aportado 20.000 euros; y el medicamento est¨¢ en proceso de ser patentado.

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Linfocitos T para vencer al coronavirus

El ensayo cl¨ªnico de La Paz, dirigido por el doctor P¨¦rez-Mart¨ªnez, propone extraer un tipo especial de linfocitos (c¨¦lulas del sistema inmunitario especializadas en destruir otras c¨¦lulas infectadas y tumorales) de los pacientes recuperados de coronavirus e infundirlos en otros pacientes infectados, de manera que se recuperen con rapidez y m¨ªnimos efectos secundarios: ¡°Lo que se persigue es trasladar una terapia que aplicamos en los trasplantes de c¨¢ncer infantil, y aplicarlo a la covid-19. Se nos ocurri¨® porque hemos encontrado que los linfocitos T que hacen memoria frente al virus podr¨ªan actuar de la misma manera que los linfocitos T con memoria en otras infecciones en el contexto del trasplante¡±.

El medicamento, por tanto, se produce a partir de donantes que ya han pasado la covid-19, ellos son quienes lo llevan en su propia sangre. Pero para que puedan ser donantes, el equipo investigador tiene que observar que, ¡°entre su repertorio de linfocitos, tienen algunos que reaccionan frente a los p¨¦ptidos de la covid (los llamados linfocitos memoria); que tengan inmunidad celular y que compartan, al menos, un HLA (ant¨ªgeno humano leucocitario) con el paciente, porque si no tienes esa compatibilidad, este medicamento vivo no funcionar¨¢¡±, explica el doctor P¨¦rez. ¡°A d¨ªa de hoy, no sabemos si esa memoria es duradera, pero s¨ª sabemos que, quien la tiene, elimina la covid. Por lo tanto, ese medicamento, en ese momento, es el que hay que capturar, porque tiene los linfocitos memoria frente a la covid y frente a todos los otros pat¨®genos que el donante ha visto¡±.

Para el director de la Unidad CRIS de La Paz, aplicar este medicamento vivo basado en los linfocitos es una cuesti¨®n de pura l¨®gica: ¡°Si t¨² tienes una anemia importante, bajan los hemat¨ªes, y ?qu¨¦ hace el m¨¦dico? Te pone sangre (un concentrado de hemat¨ªes). En caso de trombopenia (un recuento bajo de plaquetas), como cuando damos quimioterapia a ni?os o adultos, ponemos plaquetas. ?Por qu¨¦ en la covid, si bajan los linfocitos, que a d¨ªa de hoy se sabe que es el ¨²nico marcador biol¨®gico de severidad ¨C a linfocitos m¨¢s bajos, m¨¢s riesgo de morirse por el virus ¨C, no hacemos lo mismo, y ponemos linfocitos?¡±, se pregunta. ¡°No se hace habitualmente porque no hay un banco de linfocitos, que es lo que nosotros queremos hacer, para que est¨¦n disponibles para cualquier enfermo. Ahora tenemos esta peque?a linfoteca en nuestro hospital, pero queremos hacerla en el centro de transfusiones de la comunidad de Madrid, con m¨¢s donantes, para que cubra a toda la poblaci¨®n¡±.

Hasta ahora, han podido identificar a 10 donantes con los ant¨ªgenos HLA m¨¢s frecuentes, lo que permite cubrir a un alto porcentaje de la poblaci¨®n; y lo han hecho con la ayuda desinteresada del propio personal sanitario de La Paz, que no han dudado en ofrecerse como principales donantes de linfocitos T del ensayo. Los 10 son candidatos para hacer el medicamento, pero la falta de financiaci¨®n hace que, de momento, solo hayan podido hacerlo con uno (un enfermero de quir¨®fano del hospital), y con ese medicamento est¨¢n tratando a los cuatro pacientes que ya han participado. ¡°Si hubi¨¦ramos tenido este medicamento de otros donantes con HLA diferente, dar¨ªamos cobertura al 100 % de la poblaci¨®n; por eso es necesario un repertorio mayor de donantes. Ahora alcanza al 70 %¡±.

Para el doctor P¨¦rez-Mart¨ªnez, 10 o 15 donantes ser¨ªan suficientes para cubrir a toda la poblaci¨®n. Por cada donante, han sacado 30 dosis de tratamiento, ¡°aunque se podr¨ªan tener 100. Pero hace falta espacio y m¨¢s dinero para poder financiarlo. Solo el seguro del ensayo cuesta 38.000 €¡±.

Encontrar la dosis m¨¢xima tolerada

En la primera fase del ensayo cl¨ªnico de La Paz, el objetivo es encontrar la dosis m¨¢xima tolerada por el paciente, para lo cual se necesitan cubrir tres cohortes con nueve pacientes. Los dos primeros que han recibido el alta hospitalaria lo han hecho con la dosis m¨ªnima, de 100.000 linfocitos T / kg. Una vez completada esa cohorte sin que hayan aparecido reacciones adversas, han pasado a una segunda cohorte (500.000 linfocitos T memoria / kg), que es la que han infundido a una paciente de 48 a?os y 130 kilos, adem¨¢s de a un hombre de 68 a?os (conviene recordar que la obesidad y la hipertensi¨®n son factores de riesgo para la covid-19). La tercera cohorte consistir¨¢, finalmente, en infundir un mill¨®n de estos linfocitos / kg.

Una vez obtenida esta dosis m¨¢xima, el siguiente paso (en la fase 2 del ensayo) ser¨¢ el de comparar este medicamento con el est¨¢ndar de cuidado (standard of care), ¡°que en el caso de la covid-19, en la primera semana de tratamiento y con par¨¢metros inflamatorios, es dexametasona y Remdesvir, y ah¨ª ya se busca la efectividad¡±, ilustra P¨¦rez-Mart¨ªnez. Para Marta Cardona, directora de CRIS contra el C¨¢ncer, ¡°este innovador ensayo cl¨ªnico (¡­) pone de manifiesto el impacto tan vital que tiene la investigaci¨®n de c¨¢ncer. Vemos c¨®mo los avances en un ¨¢rea pueden beneficiar a otros tipos de c¨¢ncer y, en este caso, c¨®mo la terapia celular que emplean con ¨¦xito en pacientes oncol¨®gicos infantiles tiene un uso eficaz en otra enfermedad como es la covid-19¡±.

Criterios de inclusi¨®n y exclusi¨®n

Los criterios de inclusi¨®n en la primera fase del ensayo cl¨ªnico son siempre los mismos: neumon¨ªa diagnosticada por radiograf¨ªa o esc¨¢ner y saturaci¨®n basal por debajo de 94, con o sin necesidades de ox¨ªgeno; estado no cr¨ªtico (es decir, que no sean pacientes de la UCI); menos de 10 d¨ªas desde el inicio de los s¨ªntomas y menos de 72 horas de hospitalizaci¨®n previas al inicio del tratamiento; y una edad inferior a los 80 a?os. En la segunda fase, se admitir¨¢n pacientes m¨¢s graves, pero sin ventilaci¨®n mec¨¢nica. Los criterios de exclusi¨®n, por otro lado, dejan fuera a aquellos pacientes que ya est¨¦n participando en otro ensayo; a los que tengan una enfermedad progresiva que pueda provocar la muerte en menos de 72 horas; que est¨¦n en la UCI; que est¨¦n embarazadas; que presenten un fallo multiorg¨¢nico o que sufran otras enfermedades como la hepatitis B o el VIH.

La fundaci¨®n CRIS contra el C¨¢ncer impulsa tambi¨¦n otros dos ensayos cl¨ªnicos en los hospitales 12 de octubre y Cl¨ªnico San Carlos, en Madrid, que engloban tanto la covid-19 como el c¨¢ncer, ya que el d¨¦bil sistema inmunitario de los pacientes oncol¨®gicos los convierte en poblaci¨®n de riesgo.

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