Los secretos del cerebro que ayudan a explicar por qu¨¦ algunas enfermedades afectan m¨¢s a hombres y otras a mujeres

Supongamos que una pareja tiene dos hijos, un ni?o y una ni?a. Lo m¨¢s probable es que ambos crezcan con cerebros normales y sanos. Pero si el desarrollo del cerebro de alguno de ellos sufre alguna alteraci¨®n o experimenta problemas de salud mental, es posible que el camino de ambos hermanos sea diferente. Las diferencias del hijo var¨®n podr¨ªan aparecer primero. En igualdad de condiciones, ¨¦l tiene cuatro veces m¨¢s probabilidades que su hermana de ser diagnosticado con?autismo. Las tasas de otros trastornos y discapacidades del neurodesarrollo tambi¨¦n son m¨¢s altas en los ni?os. A medida que crezca y se convierta en un hombre joven, sus posibilidades de desarrollar esquizofrenia ser¨¢n dos o tres veces mayores que las de su hermana. Cuando ambos lleguen a la pubertad, esos riesgos relativos cambiar¨¢n. La hermana tendr¨¢ casi el doble de probabilidad de sufrir depresi¨®n o un trastorno de ansiedad. Mucho m¨¢s adelante en la vida, tendr¨¢ un mayor riesgo de desarrollar alzh¨¦imer.

Esas tendencias no son reglas estrictas, por supuesto: los hombres pueden sufrir depresi¨®n y alzh¨¦imer; algunas ni?as desarrollan autismo; y las mujeres no son inmunes a la esquizofrenia. Los cerebros masculinos y femeninos son m¨¢s parecidos que diferentes.

Pero los cient¨ªficos est¨¢n aprendiendo que hay m¨¢s detr¨¢s de esos diferentes perfiles de riesgo que, digamos, las presiones que enfrentan las mujeres en una sociedad patriarcal o el hecho de que las mujeres tienden a vivir m¨¢s, dando tiempo a que surjan enfermedades vinculadas al envejecimiento. Las diferencias biol¨®gicas sutiles entre los cerebros, y cuerpos, masculinos y femeninos son factores importantes.

Para explicar estas diferencias entre los sexos hay algunos lugares obvios donde buscar respuestas. Los dos cromosomas X femeninos y la copia ¨²nica masculina es uno de esos lugares. Las diferentes hormonas sexuales ¡ªen particular, la testosterona en los varones y el estr¨®geno en las mujeres¡ª es otro. Pero un campo de investigaci¨®n en constante crecimiento apunta a una influencia menos obvia: las c¨¦lulas y mol¨¦culas del sistema inmunitario.

Durante mucho tiempo, los cient¨ªficos han tenido evidencia que vincula la actividad inmunitaria con las diferencias y los trastornos cerebrales, pero la ciencia que incorpora el sexo a esa ecuaci¨®n a¨²n est¨¢ en desarrollo. Hasta la ¨²ltima d¨¦cada, los neurocient¨ªficos sol¨ªan utilizar solo animales machos en sus experimentos por temor a que los ciclos hormonales femeninos interfirieran con los resultados. Al final, eso result¨® ser un problema mucho menor de lo que se pensaba originalmente. Adem¨¢s, los cient¨ªficos ahora saben que las hormonas en los roedores machos tambi¨¦n pueden fluctuar casi igual ¡ªno en un ciclo fijo, sino en respuesta a factores como su posici¨®n en la jerarqu¨ªa social del grupo de su jaula¡ª. Desde 2016, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos han pedido a quienes solicitan fondos para investigaci¨®n que usen animales de ambos sexos o que expliquen por qu¨¦ solo usan uno.

En estudios recientes, los neurocient¨ªficos han descubierto que las c¨¦lulas inmunitarias llamadas microgl¨ªas funcionan de manera diferente en los cerebros en desarrollo de roedores machos y hembras, aun en ausencia de cualquier infecci¨®n. Estas acciones microgliales, reflejadas en estudios en humanos, pueden predisponer a los ni?os a la aparici¨®n temprana de diferencias y trastornos neuronales, seg¨²n especulan los investigadores, pero podr¨ªan protegerlos a medida que crecen. Los cient¨ªficos tambi¨¦n han identificado varios genes implicados en las respuestas inmunitarias que podr¨ªan ayudar a explicar los riesgos aumentados para las ni?as y las mujeres a partir de la pubertad. Con el tiempo, una mejor comprensi¨®n de estas diferencias podr¨ªa llevar a tratamientos espec¨ªficos para cada sexo.

¡°Estamos empezando a profundizar en esto¡±, dice Justin Bollinger, neurocient¨ªfico de la Universidad de Cincinnati. ¡°Es muy importante y muy triste que, durante mucho tiempo, los investigadores sintieran que los hombres eran suficientes, que los hombres y las mujeres actuaban de la misma manera, que respond¨ªan a las mismas cosas¡±.

Inmunidad en el cerebro en desarrollo

Una de las primeras pistas que vinculan el desarrollo del cerebro y las respuestas inmunitarias surgi¨® a fines de los a?os ochenta, cuando los investigadores examinaron los registros de nacimiento y los registros de hospitales psiqui¨¢tricos en Finlandia, donde hubo una epidemia de gripe en el oto?o de 1957. Los cient¨ªficos descubrieron que, si las mujeres embarazadas hab¨ªan cursado el segundo trimestre de gestaci¨®n durante ese oto?o, sus hijos adultos ten¨ªan un?50 % m¨¢s de probabilidades de ser admitidos en el hospital con un diagn¨®stico?de esquizofrenia que los hijos de mujeres que hab¨ªan pasado su primer o tercer trimestre durante la epidemia.

Otros estudios respaldaron este hallazgo, lo que sugiere que si el sistema inmunitario de una mujer debe combatir una infecci¨®n durante el embarazo puede predisponer a su descendencia a la esquizofrenia. ¡°Eso realmente ha llamado mucho la atenci¨®n sobre c¨®mo el sistema inmunitario puede hacer que el cerebro en desarrollo se altere¡±, dice Margaret McCarthy, neurocient¨ªfica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, en Baltimore. En tanto, investigadores en Nueva York documentaron una variedad de desaf¨ªos neurol¨®gicos en los hijos de madres?que contrajeron rubeola?durante un brote de 1964, incluida una tasa inusualmente alta de autismo.

Para imitar los efectos de los brotes en las poblaciones humanas e investigar los posibles mecanismos, los cient¨ªficos han inyectado fragmentos no infecciosos de bacterias o virus en ratas y ratonas pre?adas. Esto provoca una respuesta inmunitaria en la madre, que a su vez influye en la actividad inmunitaria de su descendencia. Luego, los investigadores estudian a las cr¨ªas despu¨¦s de que nacen.

Estos estudios han respaldado la idea de que la infecci¨®n materna afecta el cerebro del beb¨¦. Si bien es dif¨ªcil decir si un roedor est¨¢ experimentando signos espec¨ªficos de autismo o esquizofrenia, los cient¨ªficos observan que las cr¨ªas son?m¨¢s ansiosas y menos sociables?que las nacidas de madres que no tuvieron que hacer frente a un desaf¨ªo inmunitario.

Las cr¨ªas tambi¨¦n tienen?m¨¢s microgl¨ªas, y m¨¢s activas. Estas c¨¦lulas, que constituyen el 10% del cerebro, son las c¨¦lulas inmunitarias residentes en el ¨®rgano: su trabajo es absorber bacterias, virus y hongos invasores, as¨ª como consumir los desechos celulares habituales. Pero hacen mucho m¨¢s que eso. Las microgl¨ªas tambi¨¦n liberan sustancias qu¨ªmicas conocidas como factores de crecimiento, que colaboran con el cerebro. Y durante el desarrollo fetal rompen las conexiones innecesarias entre las c¨¦lulas nerviosas, o incluso eliminan las c¨¦lulas por completo ¡ªacciones que dan forma al cableado cerebral¡ª. Si las microgl¨ªas son expuestas a una infecci¨®n durante este momento cr¨ªtico, algunos cient¨ªficos sugieren que el cableado podr¨ªa salir mal y el cerebro sufrir¨ªa consecuencias a largo plazo.

Hasta ahora, la evidencia de estos efectos es m¨¢s limitada en humanos, pero los estudios de?escaneo cerebral?y las?autopsias?encuentran cantidades inusualmente altas de microgl¨ªas activas en personas con esquizofrenia o?autismo.

Microgl¨ªas masculinas y femeninas

El sexo agrega otra variable al v¨ªnculo entre las microgl¨ªas y el desarrollo del cerebro: estas c¨¦lulas se comportan de manera diferente en ciertas partes del cerebro masculino y femenino en desarrollo, aun cuando todo transcurra normalmente.

Tomemos, por ejemplo, los hallazgos de McCarthy de 2019 hechos en?ratas j¨®venes mientras jugaban.?El juego en los animales j¨®venes?est¨¢ influenciado por una regi¨®n del cerebro llamada am¨ªgdala, y se sabe que el efecto de la testosterona en la am¨ªgdala predispone a los machos a jugar bruscamente ¡ªesta tendencia no se observa en las hembras¡ª. Los investigadores encontraron que las microgl¨ªas en la am¨ªgdala eran m¨¢s activas en los machos, debido a la exposici¨®n a la testosterona en el ¨²tero. Las microgl¨ªas masculinas altamente activas se com¨ªan otro tipo de c¨¦lulas en forma de estrella llamadas astrocitos. ¡°B¨¢sicamente, se dedican a asesinar c¨¦lulas¡±, dice McCarthy.

En ratas hembra, los cient¨ªficos observaron que esos astrocitos sobreviven y parecen amortiguar la activaci¨®n de las c¨¦lulas nerviosas de la am¨ªgdala, y esta amortiguaci¨®n, a su vez, parece reducir la violencia. Y cuando los investigadores usaron un anticuerpo para evitar que las microgl¨ªas mataran a los astrocitos relevantes en las cr¨ªas macho, los animales dejaron de jugar bruscamente. McCarthy dice que los astrocitos, cuando est¨¢n presentes, suprimen la actividad de los nervios en tiempo real para evitar el juego brusco.

Hay muchas otras formas reportadas en las que las microgl¨ªas act¨²an de forma diferente en los cerebros de roedores machos y hembras a una edad muy temprana. Y esas diferencias pueden tener consecuencias a largo plazo, en particular si la madre padece una infecci¨®n o si los cient¨ªficos provocan una en el laboratorio. Por ejemplo, los autores de un estudio de 2020 observaron las microgl¨ªas en la descendencia adulta de ratonas expuestas a una mol¨¦cula sint¨¦tica que?imita el material gen¨¦tico de un virus. Se centraron en una parte del cerebro llamada giro dentado, una regi¨®n involucrada en el aprendizaje y la memoria que suele ser m¨¢s peque?a en las personas con esquizofrenia.

En el estudio, los ratones macho nacidos de madres tratadas con el imitador viral tuvieron una mayor densidad de sinapsis?¡ªconexiones entre las c¨¦lulas nerviosas¡ª?que la que hay habitualmente en el giro dentado. Esto fue as¨ª tanto para las sinapsis excitatorias, en las que una neurona excita la actividad de la siguiente, como para las sinapsis inhibitorias, en las que una neurona amortigua la actividad de otra. En las mujeres, al contrario, el tratamiento de la imitaci¨®n viral result¨® en?menos?sinapsis excitatorias y pocos cambios en las inhibidoras. Estos cambios en las proporciones de las sinapsis de ¡°encender¡± y ¡°apagar¡± tienen similitudes con los desequilibrios de sinapsis observados en la esquizofrenia humana y, adem¨¢s, sugieren que el patr¨®n difiere entre hombres y mujeres.

Con base en esta y otras investigaciones, la hip¨®tesis de trabajo es que la activaci¨®n inmunitaria en el cerebro, muy temprano en la vida, cambia las microgl¨ªas y,?de alguna manera, ¡°prepara¡± al cerebro?para las diferencias que surgen m¨¢s adelante. No est¨¢ claro exactamente c¨®mo podr¨ªa funcionar esto, dice Jaclyn Schwarz, neurocient¨ªfica de la Universidad de Delaware en Newark, Estados Unidos. Una posibilidad es que las microgl¨ªas de los machos, distra¨ªdas por combatir una infecci¨®n, se salten parte del trabajo de poda neuronal que normalmente realizan durante el desarrollo fetal. Alternativamente, especula Schwarz, tal vez las microgl¨ªas masculinas se vuelvan hiperactivas a largo plazo, podando demasiadas conexiones neuronales a medida que el cerebro contin¨²a desarroll¨¢ndose durante la infancia, la adolescencia y la edad adulta.

El cerebro femenino

En los adolescentes humanos, el patr¨®n general de diferencias entre los sexos en las enfermedades mentales se invierte. Las mujeres y las ni?as adolescentes son m¨¢s susceptibles a los trastornos del estado de ¨¢nimo como la depresi¨®n y la ansiedad, que tienen menos que ver con el cableado del cerebro durante el desarrollo y m¨¢s con los procesos qu¨ªmicos en curso dentro del cerebro, dice Schwarz.

El cerebro no es el ¨²nico lugar donde el sistema inmunitario difiere seg¨²n el sexo: ante las infecciones, las mujeres suelen generar una respuesta inmunitaria m¨¢s fuerte que los hombres. Cuando los neurocient¨ªficos estudiaban solo roedores machos, los inmun¨®logos, por el contrario, a menudo se centraban en las hembras y sus c¨¦lulas porque ofrecen una respuesta m¨¢s s¨®lida, dice Natalie Tronson, neurocient¨ªfica del comportamiento de la Universidad de Michigan en Ann Arbor. Las mujeres pagan un precio por esa poderosa respuesta con una mayor tasa de enfermedades autoinmunes, como el lupus.

Los investigadores han analizado los genes que se activan y desactivan en el tejido cerebral de personas que sufr¨ªan depresi¨®n y descubrieron que los patrones de uso de los genes?difieren seg¨²n el sexo. ¡°Lo que sucede en el cerebro de un hombre o una mujer con depresi¨®n es muy diferente¡±, dice Georgia Hodes, neurocient¨ªfica del Virginia Tech, en la Universidad Estatal de Virginia, en Blacksburg, y coautora de esa investigaci¨®n. Un patr¨®n que han visto en las mujeres son los cambios en la actividad de los genes involucrados en la inflamaci¨®n, un mecanismo inmunitario clave.

La inflamaci¨®n cerebral tambi¨¦n est¨¢ estrechamente relacionada con la?enfermedad de Alzheimer, y el sexo tambi¨¦n influye en el riesgo: los primeros s¨ªntomas generalmente surgen a los 60 a?os, y las mujeres tienen m¨¢s probabilidades que los hombres de ser diagnosticadas. En un estudio de 2021, Marina Sirota, bioinform¨¢tica de la Universidad de California en San Francisco, y sus colegas examinaron qu¨¦ genes se activaban o desactivaban en los cerebros de las personas con alzh¨¦imer que hab¨ªan fallecido. En el trabajo?descubrieron alteraciones en la actividad de los genes?que podr¨ªan influir en la actividad inmunitaria en mujeres que ten¨ªan alzh¨¦imer en comparaci¨®n con las que no lo ten¨ªan. No vieron esa diferencia en los hombres.

Sirota dice que hay m¨¢s trabajo por hacer para entender por qu¨¦ estos patrones gen¨¦ticos cambian en las mujeres y c¨®mo podr¨ªan influir en el curso de la demencia. (De hecho, su especialidad es?integrar datos complejos de inmunidad; recientemente escribi¨® una revisi¨®n sobre el tema para el?Annual Review of Biomedical Data Science). En cuanto a los hombres mayores, las microgl¨ªas que pueden aumentar el riesgo durante el desarrollo podr¨ªan ser beneficiosas en la vejez. Otro estudio del tejido cerebral de personas con alzh¨¦imer encontr¨® que las microgl¨ªas de los cerebros de los hombres ten¨ªan m¨¢s probabilidades de adoptar una forma similar a la de una ameba,?asociada con la actividad protectora, que las microgl¨ªas de las mujeres.

Los estudios en ratones indican que hay diferencias incluso entre los cerebros masculinos y femeninos sanos a medida que los animales envejecen. Investigadores liderados por Bill Freeman, neurocient¨ªfico de la Fundaci¨®n de Investigaci¨®n M¨¦dica de Oklahoma en Oklahoma City, examinaron los patrones de actividad gen¨¦tica y prote¨ªnas en los cerebros de ratones de dos a?os (una edad madura para un rat¨®n). As¨ª, vieron que mientras la inflamaci¨®n aumentaba con la edad en los cerebros de ambos sexos, el cambio era?m¨¢s prominente en las hembras.

Por lo tanto, mientras que los estudios en varones apuntan a las microgl¨ªas como un actor relevante tanto en el riesgo temprano como en la protecci¨®n posterior, la situaci¨®n en las mujeres parece involucrar una serie de genes inmunitarios que pueden influir en el riesgo de inflamaci¨®n, trastornos del estado de ¨¢nimo y demencia, de una manera que a¨²n no se comprende totalmente.

Un paso hacia la equidad en salud

Los cient¨ªficos por ahora solo pueden especular sobre por qu¨¦ evolucionaron estas diferencias, pero muchos apuntan al simple hecho de que las hembras pueden quedar embarazadas. El sistema inmunitario de la madre no debe atacar al feto, aun cuando sea gen¨¦ticamente diferente al de su propio cuerpo. Por lo tanto, el embarazo provoca una serie de cambios en la inmunidad, algunos de los cuales amortiguan el sistema de defensa de la madre, haci¨¦ndola m¨¢s propensa a enfermedades graves causadas por algunas infecciones, como la covid 19 y la varicela.

¡°Los hombres no parecen tener esa flexibilidad en su sistema inmunitario¡±, dice Hodes. ¡°Siempre tienen las mismas respuestas inmunitarias a lo largo de su vida, con algunos cambios al envejecer¡±. Pero la flexibilidad inmunitaria femenina ¡ªnecesaria para proteger al feto¡ª puede tener un costo para el cerebro de la mujer.

Todav¨ªa nadie est¨¢ dise?ando p¨ªldoras rosadas y azules. Pero catalogar esas diferencias es un primer paso importante para comprender c¨®mo interact¨²an el sexo, el cerebro y el sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad. Llegar a la ra¨ªz de esas diferencias y, en ¨²ltima instancia, desarrollar diferentes tratamientos para distintas personas es crucial para lograr la equidad en salud.

¡°Estamos tratando de entender la biolog¨ªa, estamos tratando de mejorar la salud¡±, dice Freeman. ¡°Eso significa comprender la diversidad de nuestra especie humana¡±.

Art¨ªculo traducido por Daniela Hirschfeld

Este art¨ªculo apareci¨® originalmente en Knowable en espa?ol, una publicaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro dedicada a poner el conocimiento cient¨ªfico al alcance de todos.

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