?C¨®mo de valiosos son los f¨¢rmacos m¨¢s novedosos? Lo nuevo no siempre es mejor

La historia de vida de un medicamento se cuenta por a?os, incluso d¨¦cadas. Para empezar, desde que surge la primera idea o se dise?a la mol¨¦cula final hasta que se aprueba y llega al paciente, pueden pasar unos 10 a?os. Y luego, en la calle, llega a tener tantas vidas como le permitan sus capacidades (y las agencias reguladoras). El pembrolizumab, por ejemplo, fue una novedos¨ªsima inmunoterapia que dio un vuelco, primero, al pron¨®stico del melanoma y ahora ya est¨¢ indicado tambi¨¦n para c¨¢ncer de pulm¨®n, linfoma, tumores renales, de mama y de colon, entre otros. Las agencias reguladoras han ido dando su benepl¨¢cito y el medicamento se usa en la pr¨¢ctica cl¨ªnica para esos cuadros cl¨ªnicos. Pero no todos los f¨¢rmacos tienen esa vida plena y tampoco el aval de las autoridades implica, de facto, grandes beneficios reales para los pacientes.

Un estudio publicado en The BMJ describe, precisamente, que el valor terap¨¦utico de los f¨¢rmacos aprobados no siempre es tan excelso: la investigaci¨®n concluye que menos de la mitad de los nuevos medicamentos que se aprueban por primera vez agregan un valor terap¨¦utico sustancial a los tratamientos ya existentes; y solo un tercio de los f¨¢rmacos que logran aprobaciones complementarias (son abordajes terap¨¦uticos diferentes del primero) a?aden un valor terap¨¦utico importante respecto a lo que ya hab¨ªa. ¡°El hecho de que nuevo no significa necesariamente mejor debe comunicarse claramente a pacientes y m¨¦dicos¡±, advierte Beate Wieseler, del Instituto Alem¨¢n para la Calidad y la Eficiencia en la Atenci¨®n de la Salud, en un editorial que acompa?a al art¨ªculo.

Investigadores de las Universidades de Z¨²rich, Harvard, y Yale, liderados por la profesora Kerstin Vokinger, analizaron, a trav¨¦s de escalas de beneficio cl¨ªnico que emplean centros independientes de Francia y Alemania, el valor terap¨¦utico de los nuevos f¨¢rmacos aprobados en Estados Unidos y Europa entre 2011 y 2020, tanto para primeras indicaciones como para abordajes terap¨¦uticos suplementarios, y los confrontaron con los tratamientos ya existentes. En total, la cohorte de estudio incluy¨® 124 primeras indicaciones y 335 suplementarias aprobadas por la Administraci¨®n de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en ingl¨¦s) y otras 88 primeras indicaciones y 215 complementarias validadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en ingl¨¦s). La mayor¨ªa eran f¨¢rmacos oncol¨®gicos.

Los autores explicaron que ni la FDA ni la EMA ¡°requieren datos sobre la magnitud de la eficacia de un f¨¢rmaco en comparaci¨®n con otros tratamientos¡± para la misma patolog¨ªa y se propusieron comparar el valor terap¨¦utico de las primeras indicaciones y las suplementarias. Lo hicieron a trav¨¦s de los mecanismos de calificaci¨®n de valor terap¨¦utico que usan dos agencias de evaluaci¨®n de tecnolog¨ªa sanitaria de Francia y Alemania, que acostumbran a medir los beneficios adicionales de una indicaci¨®n aprobada de medicamentos en comparaci¨®n con las terapias existentes. Los criterios para evaluar el valor terap¨¦utico son, en el caso alem¨¢n, la mejora de la salud, la reducci¨®n de la duraci¨®n de la enfermedad, el aumento de la supervivencia, el descenso de los efectos secundarios o la mejora de calidad de vida. La agencia francesa mira tambi¨¦n la gravedad de la enfermedad o su prioridad en la estrategia terap¨¦utica del pa¨ªs.

Los resultados dibujaron un escenario donde la novedad no siempre aporta beneficios contundentes respecto a los que generan otros f¨¢rmacos ya disponibles. ¡°Cuando las indicaciones no ofrecen un beneficio terap¨¦utico adicional sobre otros tratamientos disponibles, esa informaci¨®n debe comunicarse claramente a los pacientes y reflejarse en el precio de los medicamentos¡±, advirtieron tambi¨¦n los autores en el art¨ªculo.

¡°Cuando las indicaciones no ofrecen un beneficio terap¨¦utico adicional sobre otros tratamientos disponibles, esa informaci¨®n debe comunicarse claramente a los pacientes y reflejarse en el precio de los medicamentos¡±

Estudio en BMJ

En concreto, los investigadores encontraron que solo el 41% de las primeras indicaciones aprobadas por la FDA y el 34% de las complementarias se catalogaron como de alto valor terap¨¦utico. En las de la EMA, solo el 47% de las primeras indicaciones y el 36% de las complementarias tuvieron calificaciones altas. ¡°Lo que hemos hecho es describir lo que pasa: primero, las indicaciones primarias tienen un valor a?adido bajo con respecto a lo que ya existe, y segundo, las suplementarias tienen un valor relativo a¨²n menor¡±, zanja Miquel Serra-Burriel, investigador posdoctoral de la Universidad de Z¨²rich y coautor del estudio.

El estudio no entra en los motivos, en por qu¨¦ pasa esto, pero Serra-Burriel sospecha que es ¡°multicausal¡±. Y sugiere varias explicaciones, como una parte econ¨®mica, en la que la industria aprovecha para ¡°maximizar beneficios con los productos que ya tiene¡± desarrollados y, por otra parte, agrega, tambi¨¦n ¡°es natural que cada vez sea m¨¢s dif¨ªcil encontrar terapias realmente innovadoras¡±.

En esta l¨ªnea se pronuncia tambi¨¦n Josep Maria Su?¨¦, catedr¨¢tico de Farmacia y Tecnolog¨ªa Farmac¨¦utica de la Universidad de Barcelona: es complejo descubrir mol¨¦culas nuevas continuamente que revolucionen los resultados terap¨¦uticos. ¡°Nuevas mol¨¦culas originales cuesta m¨¢s encontrarlas. La industria sigue investigando sobre lo que existe y buscan un valor a?adido y aportar un peque?o detalle que mejora el tratamiento, pero a veces, esa mejora se va a notar poco. Por ejemplo, que tenga menos efectos secundarios o que se pueda administrar cada 12 horas en lugar de cada ocho¡±.

Contextualizar cada f¨¢rmaco

El onc¨®logo Andr¨¦s Cervantes, presidente de la Sociedad Europea de Oncolog¨ªa M¨¦dica (ESMO, por sus siglas en ingl¨¦s), apela a la cautela en la interpretaci¨®n de estos resultados del estudio e invita a ¡°poner en perspectiva¡± la evaluaci¨®n del valor terap¨¦utico. ¡°No todos los medicamentos que se aprueban a?aden un valor excepcional, pero no comparto la idea de que la medicaci¨®n se va degradando cuando aumentan las indicaciones: creo que en oncolog¨ªa tenemos muchas necesidades y cuando un f¨¢rmaco se prueba eficaz en enfermedades con baja prevalencia y llega a enfermedades con m¨¢s alta prevalencia, el beneficio es global¡±.

Hay que contextualizar cada f¨¢rmaco dentro de la situaci¨®n de una patolog¨ªa concreta, conviene. ¡°Las primeras indicaciones de la inmunoterapia fueron en melanoma y ah¨ª part¨ªamos de un sitio donde no hab¨ªa nada, era un ¨¢rea desierta, con tratamientos testimoniales. Cuando nos vamos a segundas indicaciones, tambi¨¦n vemos que hay subgrupos de c¨¢ncer de pulm¨®n que se benefician. Pero el melanoma no est¨¢ en la lista de los 10 tumores m¨¢s incidentes y beneficiar al 2% de la poblaci¨®n con c¨¢ncer de pulm¨®n tiene m¨¢s impacto social. Hay que ver estas cosas en su valor y su sentido¡±, defiende el especialista, que es jefe de Oncolog¨ªa M¨¦dica en el Hospital Cl¨ªnico Universitario de Valencia e investigador en el Instituto de Investigaci¨®n Sanitaria INCLIVA.

A veces, esa mejora se va a notar poco: que tenga menos efectos secundarios o que se pueda administrar cada 12 horas

Josep Maria Su?¨¦, Universidad de Barcelona

Precisamente, ESMO ha desarrollado una escala de magnitud de beneficio cl¨ªnico para valorar los ensayos cl¨ªnicos: ¡°Una vez que las agencias aprueban un f¨¢rmaco, ESMO coge ese estudio [del medicamento] y lo pone en contexto: ?ese tratamiento es para curar o para paliar? ?Cura o prolonga la supervivencia? Tenemos clasificaciones diferentes para ambos casos. Una cosa que nos llam¨® la atenci¨®n es que, independientemente de la magnitud del beneficio, ten¨ªa un precio que no era diferente tanto si aumentaba la vida un mes como 10. Lo m¨¢s importante es el valor que se le aporta al paciente cuando de se le administra un f¨¢rmaco¡±, explica Cervantes. Aparte de la supervivencia, la escala tambi¨¦n tiene en cuenta la calidad de vida o la toxicidad.

Cervantes apela al di¨¢logo para aterrizar el valor de los f¨¢rmacos. ¡°Puede ser que un medicamento en un ensayo demuestre un efecto importante, pero si es aplicable a una proporci¨®n de pacientes peque?a, limita su utilidad. No tiene la misma percepci¨®n el experto que participa en el ensayo, la agencia reguladora y los actores que tienen que implementarlo¡±, conviene el onc¨®logo. Y a?ade: ¡°Es necesario un di¨¢logo entre los profesionales que conocemos las enfermedades, las agencias reguladoras y los pagadores. Y creo que la escala de ESMO puede ayudar. Si tuvi¨¦semos un pa¨ªs enormemente rico, no tendr¨ªamos que priorizar; pero como los recursos son limitados, hay que hacerlo¡±.

Un portavoz de Farmaindustria, la patronal del sector farmac¨¦utico, defiende, por su parte, que una nueva indicaci¨®n de un medicamento, ¡°aunque su eficacia o seguridad no sean una revoluci¨®n sobre lo existente, siempre son ¨²tiles como medicamento competidor de los ya existentes y como f¨¢rmaco que aumenta las opciones terap¨¦uticas de pacientes y m¨¦dicos¡±. A trav¨¦s de un correo electr¨®nico, el representante de la industria se?ala que el beneficio para una poblaci¨®n concreta de pacientes dentro de una patolog¨ªa puede ser mayor que la ganancia global para el conjunto de enfermos, y reivindica la conveniencia de que la sanidad p¨²blica financie, incluso, los f¨¢rmacos que tienen una aportaci¨®n de valor cl¨ªnico m¨¢s baja: ¡°Porque tienen una aportaci¨®n de mejora en la supervivencia que puede ser significativa en determinados grupos de pacientes; porque aumentan las posibilidades de tratamiento para m¨¦dicos y pacientes, y porque introducen competencia en precios en dicha patolog¨ªa, lo cual es bueno para financiadores y pagadores¡±, justifica Farmaindustria.

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