?Aspirina contra el c¨¢ncer? ?Talidomida para la lepra?: la segunda vida de viejos medicamentos

De c¨®mo un f¨¢rmaco para tratar la angina de pecho lleg¨® a ser la pastillita azul m¨¢s famosa contra la disfunci¨®n er¨¦ctil tiene culpa la casualidad. Serendipias de la ciencia. Fue en los a?os ochenta cuando la farmac¨¦utica Pfizer empez¨® a probar las propiedades de un compuesto, el sildenafil, para relajar las arterias coronarias y mejorar el flujo sangu¨ªneo al coraz¨®n. Pero los ensayos cl¨ªnicos estaban resultando un aut¨¦ntico fracaso y el impacto cardiovascular deseado no aparec¨ªa. Hasta que, de repente, los investigadores descubrieron que, entre los efectos secundarios del consumo de sildenafil, algunos pacientes hab¨ªan reportado erecciones fuertes y persistentes. Se pon¨ªa as¨ª, sin querer y por carambolas de la investigaci¨®n, la primera piedra para la futura comercializaci¨®n de la archifamosa viagra. Era la historia de un fracaso convertido en ¨¦xito.

El medicamento abr¨ªa la puerta a combatir la disfunci¨®n er¨¦ctil y se convert¨ªa, sin saberlo, en el paradigma de una nueva estrategia para probar y ampliar, de forma m¨¢s ¨¢gil, el arsenal terap¨¦utico contra cualquier enfermedad: el reposicionamiento de f¨¢rmacos ¡ªdrugs repurposing, en ingl¨¦s¡ª, que consiste en dar otros usos a medicamentos o mol¨¦culas ya conocidas y probadas, con la finalidad de explotar, m¨¢s all¨¢ de su indicaci¨®n primaria, su potencial terap¨¦utico. Viejos conocidos de la botica, como la aspirina, de uso analg¨¦sico, o el antiepil¨¦ptico topiramato, ya se est¨¢n estudiando para otras dolencias.

Recibir la autorizaci¨®n y comercializaci¨®n de un medicamento o una vacuna lleva entre 10 y 15 a?os e implica un desembolso de unos 2.500 millones de euros, explican Nuria E. Campillo, Mar¨ªa del Carmen Fern¨¢ndez y Mar¨ªa Mercedes Jim¨¦nez en su libro Nuevos usos para viejos medicamentos (CSIC, 2021). El desarrollo de un f¨¢rmaco es como una ¡°carrera de obst¨¢culos¡±, dicen: en la parrilla de salida pueden empezar 10.000 compuestos, pero al final, tras las pruebas y los ensayos para encontrar una diana terap¨¦utica segura y eficaz, solo llega uno. Si es que llega.

Los f¨¢rmacos comercializados hoy son vencedores de todas de esas carreras de obst¨¢culos tan largas y costosas. Pero hay otras v¨ªas de identificaci¨®n de potenciales medicamentos, como el reposicionamiento de f¨¢rmacos, que se est¨¢n haciendo un hueco como alternativa para acortar tiempo y recursos econ¨®micos: hasta el 75% de esos medicamentos que pueblan las boticas, relatan Campillo y compa?¨ªa, pueden tener nuevos usos terap¨¦uticos, unas 20 nuevas aplicaciones cl¨ªnicas m¨¢s all¨¢ de aquellas para las que fueron aprobados.

Y al tratarse de f¨¢rmacos que ya han pasado las pruebas de seguridad y toxicidad, los investigadores se ahorran las fases precl¨ªnicas, explica Campillo, doctora en Ciencias Qu¨ªmicas y cient¨ªfica del CSIC, a EL PA?S: ¡°Ahorramos tiempo, dinero y tambi¨¦n los animales que usamos en experimentaci¨®n¡±. Beatriz G¨®mez, gestora cient¨ªfica del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) asegura que, por esta v¨ªa, ¡°se puede llegar a tener una nueva indicaci¨®n en tres a?os¡±. El coste de introducir en el mercado un medicamento reposicionado puede bajar, adem¨¢s, a los 300 millones de euros, muy lejos de esos 2.000 o 3.000 millones que cuesta desarrollar uno nuevo desde el principio.

En la trastienda de la farmacia hay ejemplos paradigm¨¢ticos de reposicionamiento de f¨¢rmacos o, al menos, de intentos de ello. La aspirina, por ejemplo, es un hist¨®rico analg¨¦sico y antipir¨¦tico que, con el tiempo, ha encontrado su hueco tambi¨¦n como antiagregante plaquetario para mejorar el riego sangu¨ªneo y ahora se estudian sus potenciales beneficios para el tratamiento del c¨¢ncer de colon. Un estudio prospectivo publicado en la revista Jama Oncology asociaba el uso de aspirina con una reducci¨®n del riesgo de c¨¢ncer colorrectal del 18%. Su validaci¨®n como f¨¢rmaco preventivo contra el c¨¢ncer no es un¨¢nime, pero los estudios siguen en marcha y hay tambi¨¦n investigaciones para probar sus efectos en un subgrupo de tumores pulmonares.

Otro f¨¢rmaco que se ha redimido con una segunda vida m¨¢s fruct¨ªfera es la talidomida, que se dio en los a?os sesenta a embarazadas para frenar las n¨¢useas y acab¨® provocando graves deformaciones cong¨¦nitas en miles de reci¨¦n nacidos en todo el mundo. Sin embargo, la talidomida se ha resarcido de su mala fama tras demostrar su eficacia contra un tipo de lepra: en 1998 se aprob¨® en Estados Unidos con esa nueva indicaci¨®n y en 2012, para el mieloma m¨²ltiple.

El reposicionamiento es algo que se ha probado ¡°desde siempre¡±, explican los expertos consultados. Hay pu?ados de ejemplos: la cicloserina, que se usaba para infecciones urinarias, es un f¨¢rmaco de segunda l¨ªnea para tuberculosis multirresistentes; el abortivo mifepristona se est¨¢ investigando para tratar la depresi¨®n psic¨®tica; y el raloxifeno, por ejemplo, que se usaba para la osteoporosis, tiene una nueva vida contra el c¨¢ncer de mama.

Pero tambi¨¦n hay casos de fracaso. El antiepil¨¦ptico topiramato, si bien ha tenido ¨¦xito para la obesidad, ha fallado en su intento de tratar la enfermedad inflamatoria intestinal; el antibi¨®tico ceftriaxona tampoco ha surtido efecto contra la esclerosis lateral amiotr¨®fica y el antihistam¨ªnico latrepirdina, no logr¨® resultados para la enfermedad de Huntington.

Enfermedades raras

La comunidad cient¨ªfica no desfallece. Sobre todo, porque el reposicionamiento es la mejor alternativa para buscar soluciones para enfermedades raras, ¡°donde se dedica poco dinero porque el n¨²mero de pacientes es bajo y no interesa¡±, apunta Campillo. De hecho, el Ciberer tiene 15 designaciones de medicamentos hu¨¦rfanos ¡ªf¨¢rmacos destinados a enfermedades graves y raras y que tienen ventajas econ¨®micas para que las compa?¨ªas farmac¨¦uticas los desarrollen¡ª, y la mitad de ellos son reposicionamientos, admite G¨®mez. ¡°Hay veces en las que no resulta atractivo porque hay pocos pacientes y, aunque los f¨¢rmacos hu¨¦rfanos tienen incentivos, sigue siendo poco atractivos. El reposicionamiento acorta y abarata el proceso¡±.

Aurora Pujol es investigadora en el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Bellvitge (Idibell) de Barcelona y est¨¢ especializada en una enfermedad rara: la adrenoleucodistrofia. ¡°Hemos reposicionado diferentes f¨¢rmacos para diabetes, c¨¢ncer o esclerosis m¨²ltiple. La parte precl¨ªnica del medicamento te la ahorras, pero tienes que averiguar que funciona en tu modelo de enfermedad¡±. Ella est¨¢ reclutando pacientes para probar el dimetilfumarato, indicado para la esclerosis m¨²ltiple, en enfermos con adrenoleucodistrofia: ¡°Este f¨¢rmaco acciona una v¨ªa de se?alizaci¨®n del cerebro que controla la respuesta del cuerpo al estr¨¦s oxidativo y que hemos visto, a trav¨¦s de c¨¦lulas de pacientes con adrenoleucodistrofia, que est¨¢ alterada, al igual que sucede con pacientes con esclerosis m¨²ltiple¡±.

Otra de las ¨¢reas de gran atractivo para el reposicionamiento son las enfermedades emergentes y la pandemia de covid es el vivo ejemplo de ello. Durante la crisis sanitaria ha habido alrededor de un centenar de intentos, algunos con relativo ¨¦xito y otros rotundos fracasos de reposicionamiento contra esta nueva dolencia, admite C¨¦sar Hern¨¢ndez, jefe del Departamento de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Espa?ola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS): ¡°La pandemia no ha descubierto el reposicionamiento, pero nos ha permitido probar que, cuando no hay un remedio, tiras de lo que ya tienes. Ha sido una prueba in vitro de que esto puede ocurrir o no¡±. Por ejemplo, el remdesivir, desarrollado frente al ¨¦bola, demostr¨® una eficacia limitada y no se recomienda su uso; la hidroxicloroquina, un antipal¨²dico, tambi¨¦n fracas¨® para tratar la covid; pero la dexametasona, un corticoide, ha mostrado efectos para tratar la enfermedad grave.

El reposicionamiento de f¨¢rmacos ha recibido un impulso gracias a la explosi¨®n del big data y el desarrollo de las nuevas tecnolog¨ªas, explica ?scar Fern¨¢ndez Capetillo, jefe del grupo de Inestabilidad Gen¨®mica del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas: ¡°Antes se miraba en drogas aprobadas para usos m¨¦dicos y ahora se testa tambi¨¦n en f¨¢rmacos que han ido a ensayos y que no han funcionado: sabes que son drogas buenas, no tienen efectos malos y se pueden probar en otras enfermedades. Adem¨¢s, con la ayuda de la inform¨¢tica, lo que puedes hacer es predecir qu¨¦ f¨¢rmacos funcionan¡±.

La inteligencia artificial hace de puente para aprovechar esos viejos f¨¢rmacos en la era de la medicina de precisi¨®n: ¡°Tenemos un arsenal de medicamentos, un arsenal de patolog¨ªas y la gen¨¦tica: t¨² confrontas esas tres patas y haces medicina personalizada con tu quimioteca¡±, apunta Campillo.

En un laboratorio del Institut de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona (IRB), los brazos de un robot se mueven mec¨¢nicamente dentro de una enorme caja acristalada. A las ¨®rdenes de Mar¨ªa Caballero, cient¨ªfica senior del IRB, recoge de la incubadora, portea y analiza una placa trasparente con 384 peque?¨ªsimos pocillos. En esa especie de min¨²sculos tubos de ensayo se confronta a las c¨¦lulas tumorales de un c¨¢ncer con distintas mol¨¦culas con potencial terap¨¦utico para analizar sus efectos y ver qu¨¦ pasa. La m¨¢quina puede ensayar hasta 15.000 compuestos al d¨ªa, explica Israel Ramos, coordinador de la plataforma de descubrimiento de f¨¢rmacos del IRB.

¡°Actualmente, tenemos una quimioteca en el IRB de 50.000 compuestos y 2.400 f¨¢rmacos aprobados por la FDA [la agencia reguladora estadounidense]. Con esta plataforma podemos encontrar muy r¨¢pidamente mol¨¦culas que est¨¢n modulando una determinada patolog¨ªa¡±. Esto, la b¨²squeda de una diana terap¨¦utica, es el primer paso de aquella carrera de obst¨¢culos para el descubrimiento de f¨¢rmacos que dec¨ªa Campillo, pero con esta tecnolog¨ªa se aceleran los tempos. El IRB ya ha realizado m¨¢s de medio mill¨®n de ensayos en miniatura a trav¨¦s de esta plataforma para reposicionar o descubrir nuevos medicamentos.

Poco atractivo para la industria

El reposicionamiento es una estrategia m¨¢s r¨¢pida y barata, pero tiene sus puntos d¨¦biles. El precio del medicamento reposicionado puede subir mucho al tener pocos pacientes; o puede pasar todo lo contrario: que al tratarse de un f¨¢rmaco antiguo, ha perdido la patente y es menos atractivo para las compa?¨ªas farmac¨¦uticas. Tambi¨¦n puede ser, a?ade Mabel Loza, catedr¨¢tica de Farmacolog¨ªa de la Universidade de Santiago de Compostela y directora cient¨ªfica de una plataforma de descubrimientos de f¨¢rmacos, que el medicamento reposicionado ¡°no encaje al 100% en lo que buscas¡±: ¡°Puede que la eficacia o la selectividad no sea lo bastante perfecta o no encaje con el perfil deseado¡±.

A veces, adem¨¢s, incluso teniendo el f¨¢rmaco probado para su reposicionamiento, no hay quien lo comercialice. A Loza le pas¨® con un derivado vitam¨ªnico que logr¨® reposicionar para tratar el ictus, pero no encontr¨® ninguna compa?¨ªa que lo comercializase. ¡°Nadie se siente atra¨ªdo para la comercializaci¨®n porque no es un negocio, no tiene un retorno. Deber¨ªa haber un pacto social para que los f¨¢rmacos reposicionados tengan unos canales propios que compensen a nivel econ¨®mico. Igual que hay una industria de los gen¨¦ricos, hay que encontrar un canal para la comercializaci¨®n de los reposicionados¡±, reflexiona.

Hern¨¢ndez, de la AEMPS, participa en un proyecto piloto europeo para testar si, usando los instrumentos reguladores disponibles, se puede alentar el desarrollo del reposicionamiento a trav¨¦s de entidades sin af¨¢n de lucro, como instituciones acad¨¦micas. ¡°Hay mucho margen [de f¨¢rmacos] por explorar¡±, indica, aunque en ¨²ltima instancia ser¨¢n las compa?¨ªas las que decidan si quieren incorporar esa indicaci¨®n: ¡°Este es un aspecto que habr¨¢ que explorar y para el que no hay una ¨²nica posibilidad. En el caso de medicamentos antiguos, lo l¨®gico es que sea bien aceptado pues aumentar¨ªa la poblaci¨®n [para una nueva indicaci¨®n], pero si el precio baja, es posible que las farmac¨¦uticas no est¨¦n dispuestas a incluir nuevas indicaciones¡±

Emili Esteve, director del Departamento T¨¦cnico de Farmaindustria, la patronal del sector, lamenta la ¡°falta de base jur¨ªdica que permita que una compa?¨ªa se embarque a reposicionar¡±. Y lo explica: ¡°Si ese producto tiene un precio atrapado en el sistema de precios de referencia, no va a haber distinci¨®n entre tu innovaci¨®n y el f¨¢rmaco existente. ?Qui¨¦n desarrolla un medicamento si va a tener un precio gen¨¦rico?¡±. Esteve reclama que ¡°los medicamentos de inter¨¦s para el Sistema Nacional de Salud se identifiquen y se separen de los precios de referencia para tratarlos como una innovaci¨®n incremental¡±. ¡°Eso har¨ªa que m¨¢s compa?¨ªas se animaran a hacer reposicionamiento. Ahora no tiene ning¨²n atractivo¡±, admite.

El reposicionamiento ha ido ganando peso en los ¨²ltimos a?os, explican las voces consultadas, y hay un hueco para ¨¦l ¡°all¨ª donde haya necesidades urgentes no cubiertas¡±. Puede ser, incluso, una alternativa sostenible para el sistema, zanja Loza: ¡°El arsenal terap¨¦utico nuevo se est¨¢ volviendo tan caro, que para la sostenibilidad del sistema, los f¨¢rmacos reposicionados son una buena opci¨®n¡±.

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