Un ej¨¦rcito de virus contra las superbacterias: la ciencia recupera los fagos para combatir las resistencias a los antibi¨®ticos

Se est¨¢ fraguando una gran batalla microsc¨®pica. Virus comedores de bacterias contra supermicrobios resistentes a los antibi¨®ticos. La Organizaci¨®n Mundial de la Salud (OMS) ha catalogado las resistencias a estos f¨¢rmacos como ¡°una de las mayores amenazas para la salud mundial¡± ¡ªpodr¨ªa matar a 208 millones de personas en 25 a?os¡ª y la ciencia se ha volcado en ponerle remedio desde distintos flancos. Uno de ellos ha sido rescatar de la historia la fagoterapia, que consiste en usar virus bacteri¨®fagos (fagos) para exterminar bacterias resistentes.

Miles de pacientes tratados han demostrado su potencial terap¨¦utico a lo largo del ¨²ltimo siglo, pero el conocimiento a¨²n limitado de la inmensa poblaci¨®n de fagos que hay en el planeta y la complejidad de adaptar esta estrategia al marco regulatorio actual, hacen que la fagoterapia no termine de despegar. La apuesta cient¨ªfica por armar un ej¨¦rcito de fagos contra supermicrobios, no obstante, sigue siendo firme y un consorcio internacional en el que participan investigadores espa?oles acaba de recibir 1,2 millones de euros de la Uni¨®n Europea para profundizar en el conocimiento de estos virus comedores de bacterias.

La terapia con fagos tiene m¨¢s de un siglo de historia: desde sus inicios, la idea era usar la maquinaria de estos virus, capaces de infectar o matar c¨¦lulas bacterianas sin da?ar al resto del organismo, para destruir a los microbios causantes de graves infecciones. Ese era el plan. Y funcionaba. Pero con el descubrimiento y expansi¨®n de la penicilina a mediados del siglo pasado, la fagoterapia cay¨® en el olvido en Occidente ¡ªen Europa del Este y en la Uni¨®n Sovi¨¦tica se sigui¨® investigando con ella¡ª. Su renacimiento global ha surgido, precisamente, cuando algunos antibi¨®ticos han tocado techo y un pu?ado de familias bacterianas se han vuelto resistentes a todos los f¨¢rmacos disponibles para aniquilarlas.

La comunidad cient¨ªfica ha visto en la terapia con fagos una oportunidad y la investigaci¨®n ha pisado el acelerador. Una revisi¨®n libanesa publicada hace unas semanas en la revista Journal of Global Antimicrobial Resistance confirmaba que la terapia con fagos estaba creciendo en Estados Unidos, Europa y Oriente Medio. Otro estudio japon¨¦s sobre el estado actual de este abordaje terap¨¦utico coincid¨ªa y pon¨ªa un par de casos paradigm¨¢ticos que cristalizan que la apuesta cient¨ªfica va en serio: en B¨¦lgica, por ejemplo, se ha establecido un banco nacional de fagos y la Universidad de California, en Estados Unidos, ha fundado el Centro de Terapias y Aplicaciones Innovadoras con fagos.

Explica Mar¨ªa del Mar Tom¨¢s, microbi¨®loga del Complexo Hospitalario Universitario de A Coru?a (CHUAC) y coordinadora del proyecto internacional desde el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica A Coru?a (Inibic), que los fagos se encuentran por todas partes en el medioambiente. Dondequiera que haya una bacteria, all¨ª estar¨¢n estos virus, que se cuentan por trillones y trillones ¡ªse calcula que en el oc¨¦ano hay 10 elevado a 30 fagos¡ª. Los que interesan a los cient¨ªficos como terapia son los fagos l¨ªticos, que reconocen a la bacteria y la matan inmediatamente. ¡°El fago llega, reconoce la bacteria y, para poder incrustarse en su interior, necesita unos receptores. Una vez que se une a esos receptores, integra su ADN y empieza a utilizar la maquinaria de la bacteria para replicar sus prote¨ªnas y hacer virus peque?itos. Cuando hay un virus completo, estalla la bacteria y se produce la lisis [descomposici¨®n del microbio]¡±.

El plan inicial de los cient¨ªficos era usar los fagos para aniquilar bacterias, pero tambi¨¦n han descubierto que estos virus pueden ser potenciadores de los antibi¨®ticos. ¡°Se ha visto, y por eso Europa empieza a considerar a los fagos l¨ªticos como medicamento y les ve potencial, el efecto sin¨¦rgico con el antibi¨®tico. Los fagos puede provocar una resensibilizaci¨®n de la bacteria a esos medicamentos y eso nos permitir¨ªa volver a utilizar aquellos antibi¨®ticos que hemos perdido¡±, apunta Tom¨¢s.

Los tratamientos son muy personalizados, basados en un preparado de un solo fago o un c¨®ctel de varios virus seleccionados ad hoc contra una bacteria concreta. En la mayor¨ªa de los casos tratados, eran personas que ya hab¨ªan agotado todas las alternativas terap¨¦uticas, como un paciente con fibrosis qu¨ªstica y una infecci¨®n diseminada por Mycobacterium abscessus al que trataron con ¨¦xito con un c¨®ctel de tres fagos tras un trasplante de pulm¨®n: el tratamiento elimin¨® la cepa infecciosa y mejor¨® la herida de la intervenci¨®n, la funci¨®n hep¨¢tica y las lesiones cut¨¢neas asociadas a la infecci¨®n.

Precisamente, Cristina Berastegui, del grupo de investigaci¨®n de Neumolog¨ªa de Vall d¡¯Hebron Instituto de Investigaci¨®n (VHIR), particip¨® en un estudio analizando 20 casos similares de infecci¨®n por micobacterias tratadas con fagos y concluy¨® que m¨¢s del 50% de los pacientes mejoraban. ¡°Los fagos no son la panacea, pero es un futuro prometedor ante infecciones de bacterias multirresistentes¡±, asegura la neum¨®loga.

Ya hay estudios tambi¨¦n que han demostrado el potencial de este abordaje terap¨¦utico para tratar sepsis, infecciones del tracto urinario, osteomielitis o neumon¨ªa, entre otras dolencias. Tom¨¢s asegura que en infecciones t¨®picas, en la piel, como sobreinfecciones de ¨²lceras o en quemados, las eficacias rondan el 90%. ¡°Hay un grupo franc¨¦s que utiliza fagos en infecciones prot¨¦sicas en la propia operaci¨®n y est¨¢ teniendo ¨¦xito del 80% al 90%. Donde tenemos menos ¨¦xito es en sepsis y en infecciones cardiovasculares¡±, sopesa la microbi¨®loga.

Una revisi¨®n cient¨ªfica publicada en The Lancet Infectous Diseases en 2022 analiz¨® m¨¢s de 2.200 pacientes tratados con fagos en las dos primeras d¨¦cadas de este siglo y concluy¨® que en el 79% de los casos hubo una mejor¨ªa cl¨ªnica y en el 87% de los enfermos tratados con bacteri¨®fagos, se logr¨® erradicar la bacteria a la que iban dirigidos. Adem¨¢s, solo se registraron efectos adversos el 7% de los casos y todos fueron cuadros leves.

Entre las bonanzas de los fagos, los expertos destacan la alta especificidad, es decir, que va muy dirigido a una bacteria concreta, lo que evitar¨¢ que se da?e la flora normal del cuerpo. Hay, pues, menos riesgo de efectos secundarios, como las infecciones secundarias causadas por la terapia con antibi¨®ticos, que tienden a atacar un espectro m¨¢s amplio de microbios y barrer los malos, pero tambi¨¦n algunos buenos, lo que implica de facto un da?o en el microbioma intestinal.

Bacterias persistentes

En la guerra contra las resistencias antibi¨®ticas, Tom¨¢s tambi¨¦n subraya el potencial de los fagos, pero admite que no ser¨¢n estos virus los que libren la batalla final contra las superbacterias. De hecho, en esa carrera evolutiva sin fin, los microbios resistentes tambi¨¦n aprenden a sortear el ataque de los fagos, asume. ¡°Investigadores belgas han hecho un estudio observacional con 100 pacientes con diferentes infecciones en distintas localizaciones. Han utilizado simplemente 26 fagos preadapt¨¢ndolos a la bacteria responsable de la infecci¨®n y han conseguido un ¨¦xito de erradicaci¨®n de entre un 65% y un 77% de mejora cl¨ªnica. Pero ha habido un 40% de resistencia de la bacteria de forma innata al fago. Es decir, la bacteria tiene mecanismos innatos de resistencia al antibi¨®tico y a los fagos y a cualquier estr¨¦s. Por eso, buscar zonas comunes en estos mecanismos moleculares de respuesta al estr¨¦s nos permitir¨ªa desarrollar un tratamiento con mayor potencial¡±, plantea la investigadora.

En el caso del proyecto internacional que coordinan desde el Inibic, el objetivo es ensayar los fagos contra un tipo muy particular de microbios: las bacterias persistentes. ¡°Tras a?os estudiando la respuesta de la bacteria a la infecci¨®n por fagos, hemos visto varios mecanismos moleculares de resistencia que consisten en decirle a la bacteria que entre en un estado de latencia. Y pensamos que podr¨ªamos ir contra eso, contra el desarrollo de bacterias persistentes responsables de las infecciones cr¨®nicas¡±, cuenta Tom¨¢s.

Los cient¨ªficos han identificado bacteri¨®fagos capaces de actuar contra esas bacterias persistentes que, ante cualquier situaci¨®n de estr¨¦s, se vuelven como invisibles y escapan al ataque de cualquier agente que quiera eliminarlas, sean antibi¨®ticos o fagos. ¡°Creo que si conseguimos erradicar este tipo de poblaciones, eliminamos la infecci¨®n por completo¡±, expone Tom¨¢s. El proyecto prev¨¦ crear un banco de fagos y de bacterias persistentes, adem¨¢s de ensayar combinaciones de antibi¨®ticos y fagos para neutralizar estos microbios superresistentes.

Cabos sueltos

La investigaci¨®n con fagos est¨¢ pisando el acelerador, pero todav¨ªa quedan cabos sueltos que hacen tropezar a los investigadores. As¨ª, si bien hay evidencia observacional de casos de ¨¦xito y datos de que la fagoterapia es un abordaje terap¨¦utico seguro, hay tambi¨¦n escepticismo con los resultados de eficacia dentro de la comunidad cient¨ªfica. Una revisi¨®n sobre estos tratamientos explica que, ¡°a pesar de la convincente evidencia observacional, los ensayos cl¨ªnicos modernos, aunque han demostrado consistentemente seguridad, hasta ahora no han demostrado eficacia de manera consistente¡± y apunta que esa eficacia limitada ¡°surge de desaf¨ªos cl¨ªnicos y microbiol¨®gicos exclusivos de la terapia con fagos¡±.

Pesa, por ejemplo, el hecho de que es un tratamiento muy personalizado, donde el fago o el c¨®ctel de fagos sirven para una bacteria muy concreta en un paciente muy espec¨ªfico. No todos los enfermos requieren la misma dosis ni los mismos tipos de fagos. Adem¨¢s, las preparaciones ¡°requerir¨¢n ajustes y reformulaci¨®n continuos para adaptarse a los cambios en las poblaciones bacterianas y los patrones de resistencia¡±, explican los autores de la revisi¨®n. Tampoco ayuda la cantidad de fagos ¨²tiles cl¨ªnicamente en el medioambiente: ¡°Ser¨ªa imposible someter cada fago, o combinaci¨®n de fagos, a ensayos cl¨ªnicos para un solo tipo de infecci¨®n, y mucho menos para la variedad de infecciones bacterianas a las que se podr¨ªan aplicar los fagos¡±, conviene el art¨ªculo.

La realidad de estos medicamentos vivos choca con la rigidez del marco regulatorio, lo que puede abocar a demoras en la aprobaci¨®n de tratamientos e incertidumbre a la hora de estandarizar terapias. Y todo ello, como en una especie de efecto domin¨®, alienta tambi¨¦n las reticencias de la industria farmac¨¦utica a la hora de invertir en estos abordajes.

Una revisi¨®n se?ala, por otra parte, que el conocimiento sobre los fagos es a¨²n limitado y no se comprende con precisi¨®n, por ejemplo, todo el abanico de interacciones entre el virus y la bacteria en la que se incrustan. Los autores tambi¨¦n plantean ¡°preocupaciones de seguridad¡±: ¡°Los fagos son entidades biol¨®gicas complejas y te¨®ricamente pueden transferir genes bacterianos da?inos (como genes de resistencia a antibi¨®ticos) entre bacterias o desencadenar respuestas inmunes adversas¡±, subrayan.

Los autores del art¨ªculo en The Lancet Infectous Diseases, en cambio, matizan que, ¡°aunque los fagos pueden inducir una respuesta directa del sistema inmunol¨®gico, no hay indicios de que puedan causar da?o a las c¨¦lulas humanas¡±. Y aclaran que, si bien los fagos pueden autoamplificarse provocando la muerte de la bacteria, no se replican sin fin: este proceso de crecimiento se detiene cuando desaparecen las bacterias a las que se dirigen.

Los expertos consultados coinciden en la necesidad de regular bien el uso de esta estrategia terap¨¦utica ¡ªen Espa?a se emplea, sobre todo, como uso compasivo o en contextos de estudios cient¨ªficos¡ª para poder disponer de fagos con m¨¢s facilidad y explotar su potencial al 100%. Para garantizar la calidad de los c¨®cteles de fagos, Tom¨¢s defiende crear una red nacional de fagoterapia en centros de terapias avanzadas. Es decir, preparar estos tratamientos en laboratorios cient¨ªficos superespecializados, como aquellos donde se fabrica la terapia CAR-T, una inmunoterapia que consiste en extraer linfocitos del paciente, modificarlos gen¨¦ticamente para que reconozcan las c¨¦lulas tumorales y reinfundirlos al enfermo.