¡°Ya tenemos pacientes muy desesperados porque no hay tratamientos para sus infecciones¡±

No hay enemigo peque?o. Ni aunque mida la mil¨¦sima parte de un mil¨ªmetro, como las bacterias. Estos min¨²sculos microorganismos, que pueblan la Tierra desde hace miles de a?os y se cuentan por millones a nuestro alrededor, mantienen en vilo al mundo. En concreto, aquellas bacterias resistentes a los antibi¨®ticos dise?ados para combatirlas y que dejan a los pies de los caballos, sin alternativa terap¨¦utica, a los pacientes infectados. Un estudio calcul¨® que alrededor de 1,2 millones de personas mueren cada a?o en el mundo a causa de las resistencias antimicrobianas.

La microbi¨®loga Mar¨ªa del Mar Tom¨¢s (Granada, 46 a?os) lleva tres lustros intentando desentra?ar los mecanismos de resistencia de las bacterias y c¨®mo combatirlos. Como jefa del grupo de Microbiolog¨ªa Traslacional y Multidisciplinar del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de A Coru?a (Inibic), dirige varias l¨ªneas de investigaci¨®n con una prometedora alternativa para atajar este problema de salud: el uso de virus bacteri¨®fagos (fagoterapia) para atacar a las bacterias y resensibilizarlas ante los antibi¨®ticos.

¡°Hay esperanza¡±, dice optimista esta investigadora Miguel Servet del Inibic. Un virus nos meti¨® en la pandemia de covid y otros virus pueden ser los que nos saquen de la siguiente gran crisis sanitaria que acecha.

Su equipo acaba de recibir una ayuda para investigar tambi¨¦n el uso de la t¨¦cnica CRISPR-Cas, una especie de tijeras moleculares presentes en el ADN de las bacterias para defenderse contra los virus que las atacan cortando el ADN de los invasores. La comunidad cient¨ªfica ya ha hecho suya esa tijera fuera de las bacterias y es capaz de copiar y pegar material gen¨¦tico en cualquier c¨¦lula, pero el equipo de Tom¨¢s vuelve al principio, a su papel como parte del muro defensivo de las bacterias, para aprender a neutralizarlo y facilitar el ataque de los fagos.

Pregunta. Superbacterias, ?cu¨¢nto hay que temerlas?

Respuesta. Pues estamos ante un gran problema. De hecho, se piensa que, despu¨¦s de la covid, pueden ser la pr¨®xima pandemia que nos va a afectar de aqu¨ª a 2050 porque las bacterias est¨¢n evolucionando, est¨¢n adapt¨¢ndose en todos los ambientes.

P. ?D¨®nde est¨¢n?

R. Inicialmente, estaban en entornos hospitalarios, pero ya est¨¢n tambi¨¦n en la comunidad, en infecciones como neumon¨ªas, infecciones de transmisi¨®n sexual (ITS). Nos las estamos encontrando en cualquier ambiente veterinario e, incluso, ambiental. De hecho, se han encontrado bacterias resistentes sin uso de antibi¨®ticos en el ambiente: en el mar hay bacterias resistentes sin hacer uso de antibi¨®ticos, y eso es por presiones ambientales que han favorecido el desarrollo de mecanismos resistentes a los antibi¨®ticos. Necesitamos atajar el problema de forma global.

P. ?De qui¨¦n es la culpa? ?Por qu¨¦ ha pasado esto?

R. Una de las culpas ha sido el uso excesivo de los antibi¨®ticos, pero no es la ¨²nica causa. Es la globalizaci¨®n tambi¨¦n: vivimos en un mundo donde una bacteria resistente que est¨¢ en Italia o en India puede llegar a Espa?a perfectamente, porque estamos en un mundo sin fronteras. Probablemente tambi¨¦n influye el cambio clim¨¢tico. Es multifactorial.

P. ?El arsenal antibi¨®tico que hay ahora mismo tiene fecha de caducidad?

R. Ya estamos teniendo pacientes que est¨¢n muy desesperados porque no hay tratamiento para sus infecciones. El objetivo es crear un centro especializado en el tratamiento de bacterias resistentes que est¨¦ acreditado para utilizar terapias innovadoras que puedan ser eficaces frente a estas bacterias.

P. ?Qu¨¦ alternativas hay?

R. Las opciones que tenemos son la combinaci¨®n sin¨¦rgica entre los antibi¨®ticos que tenemos. Es lo que principalmente est¨¢n utilizando los profesionales. Y tambi¨¦n tenemos v¨ªas de investigaci¨®n que est¨¢n dirigi¨¦ndose a buscar adyuvantes, terapias que favorezcan el uso otra vez de los antibi¨®ticos, que resensibilicen las bacterias a los antibi¨®ticos, como es, por ejemplo, la fagoterapia, que podr¨ªa favorecer volver a utilizar el antibi¨®tico en combinaci¨®n con la terapia de fagos.

P. ?C¨®mo funcionan los fagos?

R. Los fagos son unos virus que lisan [matan] las bacterias, tienen capacidad de matarlas. Y presentan ventajas respecto al antibi¨®tico porque son muy espec¨ªficos y van a actuar concretamente frente a la bacteria que causa la infecci¨®n, mientras que el antibi¨®tico hace un barrido m¨¢s general de toda la flora que pueda estar en esa localizaci¨®n.

¡°Las bacterias resistentes pueden ser la pr¨®xima pandemia¡±

P. ?D¨®nde est¨¢n los fagos?

R. En todos lados. En el ambiente, hay m¨¢s fagos que bacterias. Se ha visto que hay 10 veces m¨¢s. Hay muchos grupos de investigaci¨®n en Espa?a que se dedican a cazarlos en diferentes ambientes para poder utilizarlos con fines terap¨¦uticos o como herramientas biotecnol¨®gicas.

P.?Y c¨®mo va esa caza?

R. Cada vez mejor, porque hay m¨¢s grupos de investigaci¨®n buenos y se est¨¢n teniendo bancos m¨¢s generalizados de fagos. Los fagos se dejaron de utilizar por la llegada de los antibi¨®ticos y se dej¨® de investigar, pero ahora han resurgido y se ha visto que nos pueden ayudar: resensibilizan a la bacteria frente a los antibi¨®ticos.

P. ?Ya se est¨¢n usando fagos en la pr¨¢ctica cl¨ªnica?

R. En veterinaria hay fagos ya comercializados, patentados, c¨®cteles de fagos que se utilizan en determinados ¨¢mbitos. A nivel cl¨ªnico, en Estados Unidos est¨¢n muy avanzados y lo utilizan como medicina compasiva y a nivel europeo empieza ya la regulatoria, especialmente en B¨¦lgica, con grupos muy potentes para desarrollar f¨®rmulas magistrales de fagos para su uso personalizado en determinados casos de pacientes en los que no haya otro tratamiento.

P. ?Los fagos funcionan solos?

R. Podr¨ªan funcionar solos, pero hacer un c¨®ctel de fagos personalizado a una determinada bacteria responsable de una infecci¨®n en combinaci¨®n con antibi¨®tico es lo ideal para tratar determinados casos. Lo que hacen los fagos es actuar contra esas dianas moleculares de los mecanismos de resistencia donde act¨²a el antibi¨®tico: act¨²an sobre esa diana, permiten la entrada del antibi¨®tico y evitan que salga.

P. Si cada fago sirve para una bacteria, se trata de una medicina muy personalizada. ?Es una terapia muy costosa?

R. No es muy cara. Una vez que tengas el banco de fagos preseleccionado, si haces c¨®cteles adecuados, la producci¨®n del fago no es un proceso caro realmente. Lo malo que tienen los fagos es que no se pueden patentar. Por eso las empresas no van a estar a favor, a no ser que patenten un c¨®ctel determinado. Pero como hay millones de fagos, se pueden hacer millones de c¨®cteles y como son muy espec¨ªficos de las bacterias, siempre va a haber un c¨®ctel m¨¢s efectivo.

P. ?A la industria farmac¨¦utica no le interesa?

R. Son los gobiernos, las instituciones sanitarias, los que est¨¢n abriendo convocatorias para innovar en nuevos tratamientos. En empresas [privadas] potentes no se ha visto un inter¨¦s por este tipo de terapias porque es dif¨ªcil patentarla.

P. ?Tampoco hay inter¨¦s para desarrollar m¨¢s antibi¨®ticos?

R. Solo se han desarrollado dos antibi¨®ticos en los ¨²ltimos 20 a?os. Lo que se est¨¢ haciendo son modificaciones de antibi¨®ticos previos, pero nuevos no. La bacteria conoce los antibi¨®ticos ya, y al final, termina haci¨¦ndose resistente a esas modificaciones. Necesitamos conocer estos nuevos mecanismos para desarrollar, de verdad, nuevas terapias.

P. ?Pero hay margen para el desarrollo de nuevos antibi¨®ticos o se ha tocado techo?

R. La investigaci¨®n siempre va a surgir. De hecho, la investigaci¨®n que nos han concedido del CRISPR-Cas tambi¨¦n va dirigida a nuevos tratamientos que modulan el CRISPR-Cas para favorecer la entrada del fago: lo que queremos es modular el CRISPR, que es un sistema inmune de la bacteria contra el fago, para que la bacteria no se defienda y entre mejor el fago.

P. ?Para qu¨¦ puede servir CRISPR en este contexto?

R. En enfermedades infecciosas es una revoluci¨®n, primero, como herramienta biotecnol¨®gica para el diagn¨®stico de las enfermedades infecciosas: el CRISPR-Cas, como es una t¨¦cnica que permite cortar ADN o ARN, nos permite desarrollar t¨¦cnicas de diagn¨®stico r¨¢pido ¡ªen 20 minutos, media hora¡­¡ªy baratas. ?Por qu¨¦? Porque si t¨² tienes una muestra cl¨ªnica que tiene tu bacteria y pones una tira reactiva que tenga el CRISPR, si tiene esa bacteria, el CRISPR lo corta, emite fluorescencia y nosotros detectamos esa fluorescencia de una forma barata, sencilla, sensible y espec¨ªfica. Es como la nueva PCR de diagn¨®stico.

La segunda parte es que, en esta terapia de fagos, cuando nosotros administramos el tratamiento con los fagos y con antibi¨®ticos, la bacteria no se queda parada, evoluciona o tiene sus propios mecanismos para defenderse de ese fago. Uno es CRISPR, y es important¨ªsimo analizar esa evoluci¨®n CRISPR de la bacteria porque en funci¨®n de c¨®mo evolucione, tambi¨¦n podemos desarrollar mol¨¦culas que inhiban ese desarrollo. Y el tercer bloque [de la investigaci¨®n] es utilizar mol¨¦culas que modulan ese CRISPR de la bacteria para que nos favorezca el tratamiento.

Los virus bacteri¨®fagos nos pueden ayudar a resensibilizar a la bacteria frente a los antibi¨®ticos¡±.

P. Parece una carrera interminable del gato y el rat¨®n.

R. Yo creo que siempre vamos a estar as¨ª. La bacteria evoluciona r¨¢pido, menos r¨¢pido que los virus, pero evoluciona r¨¢pido y siempre vamos a estar viendo c¨®mo va respondiendo a nuestras armas.

P. ?La crisis sanitaria de la covid ha acelerado el auge de las superbacterias?

R. Los microbi¨®logos hemos vivido una situaci¨®n muy estresante. Es probable que en ese momento no pudi¨¦semos detectar todas las bacterias resistentes que hab¨ªa porque era prioritario salvar vidas. El segundo punto que puede haber acelerado la resistencia antimicrobiana es un incremento de pacientes en UCI: los pacientes que tienen m¨¢s dosis de antibi¨®ticos de amplio espectro son los de UCI y es probable que se incrementase el uso de antibi¨®ticos en estos enfermos y eso favoreciese el incremento de clones de riesgo [bacterias resistentes a todo y que ya est¨¢n distribuidas].

P. ?Podemos llegar a ver un mundo sin antibi¨®ticos, como en la Edad Media, donde una herida en la rodilla te puede matar?

R. Confieso que si me lo preguntan hace cuatro a?os, dir¨ªa que s¨ª. Ahora veo una esperanza. Con los fagos. Por ahora estos casos que se est¨¢n viendo [de pacientes tratados con fagos] son puntuales porque es medicina personalizada, pero si se crean protocolos, formaci¨®n y grupos acreditados, podemos llegar a m¨¢s pacientes.

P. Estos son virus amigos.

R. En principio, en la terapia de fagos, todos los que se utilizan son fagos l¨ªticos, que eso quiere decir que van y lisan a la bacteria. Y se han hecho ensayos cl¨ªnicos en los que se ve que no provocan alteraciones porque son muy espec¨ªficos, van a por la bacteria responsable de la infecci¨®n, al resto no le van a hacer nada y se eliminan posteriormente, se secretan.

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