La terapia g¨¦nica salva uno de sus grandes escollos

La terapia g¨¦nica es una t¨¦cnica que consiste en curar reparando los genes defectuosos de los pacientes, lo que requiere que la enfermedad est¨¦ ligada a un gen muy concreto. Para ello, lo habitual es usar virus a modo de veh¨ªculo de transporte en los que se introduce el gen sano y en una especie de infecci¨®n controlada, el microorganismo traspasa el material gen¨¦tico a las c¨¦lulas y corrige el defecto gen¨¦tico que provoca la enfermedad.

Esta t¨¦cnica tiene un problema, como advierte Ignacio Varela, del Instituto de Biomedicina y Biotecnolog¨ªa de Cantabria (IBBTEC). Este mecanismo no solo introduce el segmento del gen corregido, sino que puede transferir residuos de ADN del virus cuyos efectos en el organismo se desconocen y pueden ser peligrosos.

Una nueva t¨¦cnica, publicada ayer en Nature, ha logrado corregir una mutaci¨®n gen¨¦tica que provoca cirrosis hep¨¢tica y enfisema pulmonar sin dejar ning¨²n tipo de alteraciones secundarias, lo que resuelve el problema que planteaba el uso de virus de modificaciones gen¨¦ticas no deseadas. De momento, este m¨¦todo se ha ensayado en c¨¦lulas madre humanas, por lo que no tiene aplicaciones en pacientes. Pero sus impulsores, tras comprobar su eficacia terap¨¦utica en ratones, ya trabajan en un futuro ensayo cl¨ªnico en humanos.

El equipo de investigadores que ha desarrollado este trabajo est¨¢ liderado por cient¨ªficos del Wellcome Trust Sanger Institute y la Universidad de Cambridge, y ha contado con la colaboraci¨®n del IBBTEC de Cantabria. Los investigadores usaron c¨¦lulas madre iPS (aquellas capaces de convertirse en cualquier linaje celular que se obtienen a partir de de tejidos adultos, como un pelo o la piel) de pacientes afectados por una mutaci¨®n en un gen activo en el h¨ªgado responsable de generar una prote¨ªna que protege este ¨®rgano frente a la inflamaci¨®n excesiva. Las personas con este gen -alfa-1-antitripsina- alterado no pueden expulsar correctamente la prote¨ªna, por lo que se queda atrapada en el h¨ªgado y a largo plazo genera cirrosis hep¨¢tica y enfisema pulmonar.

La t¨¦cnica descrita en Nature ha conseguido sustituir el gen defectuoso por otro sano de forma limpia en c¨¦lulas madre a trav¨¦s de un complejo procedimiento de ingenier¨ªa molecular. En este caso, el veh¨ªculo empleado para transferir el gen bueno se apoy¨® en unas prote¨ªnas (en la jerga llamadas zinc fingers o dedos de zinc) que son las encargadas de segmentar en el lugar adecuado la doble hebra de ADN para introducir la carga gen¨¦tica reparadora. Estas tijeras moleculares introducen en un primer paso el gen y su transportador (el vector, o veh¨ªculo mediante el que se inserta en el genoma, en este caso, denominado piggyBac). En un siguiente paso, mediante el uso de unas enzimas, se elimina el transportador, de forma que queda solo la carga gen¨¦tica sana. El trabajo de comprobaci¨®n de que, una vez finalizado todo el proceso, no hab¨ªa residuos de ning¨²n tipo de contaminaci¨®n gen¨¦tica corri¨® a cargo del IBBTEC a trav¨¦s de sus equipos de secuenciaci¨®n masiva.

Los cient¨ªficos transformaron las c¨¦lulas madre modificadas en c¨¦lulas adultas de h¨ªgado cuya copia del gen se activaba de forma correcta y generaba adecuadamente la prote¨ªna alfa-1-antitripsina. Todo ello se comprob¨® tanto en c¨¦lulas humanas en el tubo de ensayo como en experimentos en ratones. La intenci¨®n es, en un futuro, tener la capacidad de cultivar estas c¨¦lulas sanas y transferirlas al h¨ªgado de forma que se puedan curar a los pacientes afectados de esta alteraci¨®n gen¨¦tica.

"Nuestros sistemas no dejan ninguna huella de la manipulaci¨®n gen¨¦tica, a excepci¨®n del gen corregido. Estamos en un estadio temprano de desarrollo, pero si esta tecnolog¨ªa puede trasladarse a la cl¨ªnica, ofrecer¨¢ grandes beneficios a los pacientes", apunta Ludovic Vallier, investigador del departamento de cirug¨ªa en la Universidad de Cambridge. Este cient¨ªfico advierte de que a¨²n existen "grandes obst¨¢culos que solucionar" antes que pueda haber una aplicaci¨®n a enfermos, "pero ahora tenemos las herramientas necesarias para seguir avanzando para conseguir este objetivo".