El Down excede el cromosoma 21

Como el s¨ªndrome de Down se debe a una copia extra del cromosoma 21, los investigadores biom¨¦dicos han puesto sus mejores esfuerzos en analizar a fondo los genes de ese cromosoma, con la esperanza de encontrar en ellos la clave para idear tratamientos paliativos de los s¨ªntomas de esta enfermedad, que es la causa gen¨¦tica m¨¢s com¨²n de deficiencia cognitiva. El cuadro, por desgracia, se acaba de complicar.

Cient¨ªficos de Ginebra, Florida y otras universidades ¡ªincluida la Pompeu Fabra de Barcelona¡ª han analizado a un par de gemelos id¨¦nticos en el que solo uno tiene una copia extra del cromosoma 21 (trisom¨ªa 21, el fundamento gen¨¦tico del s¨ªndrome de Down). El estudio revela que, en el gemelo Down, la actividad de los genes est¨¢ alterada en todos los cromosomas, no solo en el 21. Las alteraciones se organizan en dominios, o grandes regiones cromos¨®micas, que son los mismos en el rat¨®n y el humano, y por tanto se han conservado a lo largo de cientos de millones de a?os de evoluci¨®n. El trabajo se presenta en el art¨ªculo principal de la revista Nature.

La trisom¨ªa 21 no siempre es total. A veces basta la duplicaci¨®n de un segmento de ese cromosoma para causar el s¨ªndrome de Down. En cualquier caso, el conjunto de las trisom¨ªas 21 totales y parciales constituye la aneuploid¨ªa (alteraci¨®n del n¨²mero de cromosomas) m¨¢s frecuente de cuantas permiten al beb¨¦ nacer vivo: afecta a uno de cada 750 beb¨¦s.

Ning¨²n cient¨ªfico est¨¢ buscando una cura del Down, pero s¨ª hay muy buenas razones para buscar tratamientos paliativos de sus s¨ªntomas. Los afectados no solo presentan una discapacidad cognitiva de magnitud variable, sino que tambi¨¦n sufren otras neuropatolog¨ªas, un escaso tono muscular (hipoton¨ªa), defectos cong¨¦nitos en el coraz¨®n y alzh¨¦imer de aparici¨®n temprana, adem¨¢s de los rasgos f¨ªsicos peculiares que los hacen reconocibles de inmediato.

Todos estos s¨ªntomas son muy variables de un individuo a otro, aun cuando la causa ¨²ltima sea la misma duplicaci¨®n del mismo cromosoma. Por eso Stylianos Antonarakis y sus colegas del departamento de Gen¨¦tica M¨¦dica y del Desarrollo de la Universidad de Ginebra y otra decena de centros europeos y norteamericanos han supuesto que el paisaje gen¨¦tico (las variaciones dentro de la horquilla de normalidad en el resto del genoma) son las responsables de esa variabilidad.

Y por eso han utilizado una pareja de gemelos discordantes para la trisom¨ªa 21, es decir, dos individuos id¨¦nticos en todo el genoma excepto por el n¨²mero de cromosomas 21. Esta es la clase de investigaci¨®n que uno no puede programar, sino que se tiene que limitar a aprovechar. ¡°Es un caso rar¨ªsimo¡±, admite David Gonz¨¢lez, el investigador del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG) de la Universidad Pompeu Fabra que ha contribuido al trabajo. ¡°Normalmente, la trisom¨ªa ocurre ya en el cigoto (la c¨¦lula que resulta de la fusi¨®n del ¨®vulo y el espermatozoide); en este caso el embri¨®n ya hab¨ªa empezado a dividirse, y la trisom¨ªa solo se produjo despu¨¦s de la gemelaci¨®n (la partici¨®n del embri¨®n en dos mitades, cada una de las cuales da lugar a un individuo completo), y solo en uno de los dos gemelos¡±. Es un suceso realmente improbable que los cient¨ªficos no dudaron en aprovechar para arrojar luz sobre el s¨ªndrome de Down.

El cromosoma 21 es bastante peque?o: solo contiene unos 500 de los 20.000 genes humanos (m¨¢s otros 500 de los llamados genes no codificantes, que no significan prote¨ªnas). Como algunos de estos genes son factores de transcripci¨®n, o genes que regulan a otros genes, y como suelen ser sensibles a dosis, ya cab¨ªa esperar que la trisom¨ªa 21 tuviera ciertos efectos sobre la actividad de los genes en otros cromosomas. Pero los efectos observados han ido mucho m¨¢s all¨¢, con grandes regiones o dominios cromos¨®micos afectados de una forma global, que afecta a la geometr¨ªa de todo el n¨²cleo celular.

Que en vez de tratar con solo 500 genes haya que hacerlo con todo el genoma y sus dominios topol¨®gicos parece una mala noticia. ?Lo es? ¡°Solo en parte¡±, responde Gonz¨¢lez, ¡°porque es cierto que ha habido mucha investigaci¨®n sobre los genes del cromosoma 21, pero tambi¨¦n que sus funciones no explican ni mucho menos todos los s¨ªntomas del s¨ªndrome de Down¡±. Los nuevos resultados conducen a los dominios gen¨®micos que s¨ª los explican.