El dilema que amenaza los ensayos

El mundo espera con impaciencia las primeras vacunas contra la covid-19 desarrolladas por las farmac¨¦uticas Pfizer, Moderna y Astra-Zeneca. La primera ha recibido luz verde de la Agencia Europea del Medicamento y la segunda ha sido aprobada por la Food and Drug Administration. Ambas se estaban administrando con autorizaciones de emergencia. Las prisas por vacunar est¨¢n justificadas: la segunda oleada de la pandemia ha provocado ya m¨¢s muertes en Europa que la primera y todos temen una tercera despu¨¦s de Navidad. Pero la aprobaci¨®n de las primeras vacunas plantea dilemas ¨¦ticos que pueden complicar y en algunos casos hacer inviables los ensayos cl¨ªnicos controlados con placebo que se desarrollan sobre esas mismas vacunas y otras en proyecto. Los voluntarios reclutados deber¨¢n tener la oportunidad de beneficiarse de las vacunas aprobadas y abandonar el estudio. Una deserci¨®n masiva obligar¨ªa a suspenderlos.

Esta posibilidad preocupa a los cient¨ªficos involucrados y est¨¢ siendo objeto de debate en los comit¨¦s de ¨¦tica. Un art¨ªculo firmado por Rafael Dal-R¨¦ y otros tres autores en la revista Annals of Internacional Medicine sostiene que ¡°una vez que se aprueba una vacuna, los nuevos ensayos cl¨ªnicos con placebo no ser¨¢n ¨¦ticamente aceptables¡±. De los 172 proyectos de vacuna registrados por la OMS, 61 est¨¢n en evaluaci¨®n cl¨ªnica y hay 12 que ya est¨¢n en estudios de fase III. Eso significa que son objeto de ensayos cl¨ªnicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo, los denominados ensayos a doble ciego, en los que una parte de los participantes reciben la vacuna y otra parte una sustancia inocua, sin que ni los investigadores ni los voluntarios sepan qui¨¦n est¨¢ en cada grupo.

Estos ensayos suelen durar dos a?os, con varios an¨¢lisis intermedios, y tienen entre 30.000 y 60.000 participantes, lo que significa que en estos momentos hay m¨¢s de 400.000 personas involucradas en ellos. Las primeras vacunas han sido aprobadas con base en resultados intermedios en los que han demostrado eficacia y seguridad a corto plazo, pero quedan por determinar aspectos tan importantes como la seguridad a largo plazo, cu¨¢nto dura la inmunidad, y si protegen por igual a todas las edades y segmentos de poblaci¨®n. Es posible, por otra parte, que las primeras vacunas aprobadas no sean las mejores o planteen problemas de distribuci¨®n, por lo que seguir¨¢ siendo importante continuar investigando las m¨¢s rezagadas.

En el momento en que haya una vacuna disponible, los responsables de los ensayos cl¨ªnicos en curso tendr¨¢n que ofrecer a los participantes la opci¨®n de beneficiarse de ella. Deber¨¢n preguntar a cada uno si quiere continuar con el estudio o prefiere abandonar para vacunarse. Para ello, lo l¨®gico ser¨¢ abrir el c¨®digo que permite saber si ha recibido vacuna o placebo. Si hay muchas deserciones, el dise?o inicial del estudio puede ser inviable y terminar antes de poder obtener los datos que faltan. ¡°La seguridad a largo plazo es especialmente importante en el caso de las vacunas que utilizan la nueva tecnolog¨ªa de ARNm porque sus caracter¨ªsticas son menos conocidas¡±, advierte Dal-R¨¦. Es la que se utiliza en las vacunas de Pfizer y Moderna.

Es una situaci¨®n nueva de la que no tenemos precedentes¡±, admite Francisco Abad, profesor de farmacolog¨ªa de la Universidad Aut¨®noma de Madrid. Este investigador del hospital de La Princesa participa en dos ensayos de la vacuna de Janssen, uno de fase II para el que ya se han reclutado 190 voluntarios, y otro de fase III que comenzar¨¢ en breve en ocho hospitales y que contar¨¢ con 30.000 participantes de nueve pa¨ªses. ¡°Lo ideal ser¨ªa poder acabar los estudios iniciados para responder a todas las preguntas planteadas, pero desde el punto de vista ¨¦tico puede que no siempre sea posible. La situaci¨®n dar¨¢ para mucha discusi¨®n. No estamos a¨²n en el punto de tener que tomar decisiones, pero llegar¨¢¡±.

La OMS ha querido adelantarse con una consulta a un grupo ad hoc de expertos que se reuni¨® el 6 de noviembre. Su conclusi¨®n, publicada en la revista New England Journal of Medicine, es que los estudios aleatorios controlados con placebo deben continuar y que los promotores, dadas las especiales circunstancias, no est¨¢n obligados a abrir los c¨®digos que permiten saber qu¨¦ participante recibi¨® placebo o vacuna. Consideran que es ¡°¨¦ticamente apropiado¡± proseguir los estudios a doble ciego y asignar al azar nuevos participantes al grupo de vacuna o al de placebo en sustituci¨®n de los que abandonen. Dadas las excepcionales condiciones, conf¨ªan en que las personas que se ofrecen por razones altruistas entiendan la importancia de continuar.

Este planteamiento puede crear problemas en los comit¨¦s de ¨¦tica de la investigaci¨®n. En todo caso habr¨¢ discusi¨®n. Francisco Abad indica que se barajan diferentes escenarios: ¡°Desde el punto de vista de la ciencia, lo mejor es continuar los ensayos tal como est¨¢n previstos, pero si no fuera posible, deberemos elegir la opci¨®n menos mala¡±. El ensayo en el que participa debe prolongarse durante un a?o, pero obviamente, en cuanto haya una vacuna disponible, es posible que pierda a una parte de los participantes, entre los que hay personal sanitario que tendr¨¢ prioridad en la vacunaci¨®n. Abad cree que ¡°habr¨¢ que llegar a un compromiso entre los comit¨¦s de ¨¦tica, las agencias reguladoras y los promotores para buscar una soluci¨®n que satisfaga las necesidades de los participantes, pero tambi¨¦n de las farmac¨¦uticas, cuyo inter¨¦s es completar el ensayo¡±.

Cristina Avenda?o, farmac¨®loga del hospital Puerta del Hierro y portavoz del grupo de vacunas de la Federaci¨®n de Asociaciones Cient¨ªfico M¨¦dicas Espa?olas, no cree que en un primer momento se pierdan muchos voluntarios porque las nuevas vacunas van a tener una entrada gradual. ¡°Nadie espera que la aprobaci¨®n de una o dos vacunas vaya a hacer desaparecer el virus. Queda a¨²n mucha enfermedad por delante. Adem¨¢s, estamos en un contexto de prevenci¨®n de una enfermedad que la mayor parte de las veces cursa leve. No es como cuando ensayamos un f¨¢rmaco para una dolencia que no tiene alternativa terap¨¦utica. Si la incidencia de la enfermedad es baja, es posible que los voluntarios del grupo placebo quieran continuar. En todo caso, la metodolog¨ªa cient¨ªfica se tiene que adaptar a la realidad. Si podemos aguantar un a?o los ensayos con placebo, mejor, pero si perdemos voluntarios, podemos seguir de otras maneras, por ejemplo comparando el grupo ya vacunado con la poblaci¨®n general¡±.

Conforme toda la poblaci¨®n tenga acceso a la vacuna, ya no habr¨¢ incentivo para continuar con el ensayo. Y aqu¨ª puede jugar un papel la falta de equidad en la distribuci¨®n. Los pa¨ªses que no tengan recursos para vacunar a toda la poblaci¨®n de forma inmediata quedar¨ªan como reservorios de voluntarios para los ensayos. Un estudio de la Universidad de Duke (EE UU) con datos de final de noviembre indica que las compa?¨ªas con vacunas m¨¢s avanzadas tienen ya comprometida la venta de 6.800 millones de dosis, de las que 3.700 corresponden a pa¨ªses ricos. Suponiendo que la iniciativa Covax y otros mecanismos aseguraran el acceso universal a la inmunizaci¨®n, se necesitar¨ªan de tres a cuatro a?os para fabricar vacunas suficientes para cubrir a toda la poblaci¨®n del planeta. Y es probable que la vacuna necesite dosis de recuerdo al cabo de un tiempo. Para Abad ser¨ªa cuestionable que los estudios se concentraran en pa¨ªses pobres.