La fallida revoluci¨®n contra el alzh¨¦imer se lleva por delante a sus impulsores

La primera fase de la revoluci¨®n contra el alzh¨¦imer ha acabado en una v¨ªa muerta. Solo 11 meses despu¨¦s de que la Administraci¨®n de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA, en sus siglas en ingl¨¦s) aprobara el Aduhelm (aducanumab), el primer tratamiento que ataca las supuestas causas de la enfermedad, la farmac¨¦utica Biogen ha anunciado que abandona los esfuerzos previstos para convertir este anticuerpo monoclonal en un superventas y que prepara el relevo de su m¨¢ximo ejecutivo, Michel Vounatsos.

En el tiempo que ha estado en el mercado, el Aduhelm ha sido un fracaso cl¨ªnico y comercial. La compa?¨ªa apenas ha ingresado cinco millones de euros con un tratamiento que lanz¨® a un precio de 56.000 d¨®lares por paciente y a?o (casi 53.000 euros) y que no ha logrado convencer a la clase m¨¦dica ante la falta de evidencias sobre su efectividad y el riesgo de efectos secundarios.

En un comunicado dirigido a sus inversores el pasado martes con los resultados del primer trimestre del a?o, Biogen inform¨® de que se dispone a ¡°desmantelar la estructura comercial creada para apoyar al Aduhelm¡±, una medida que supondr¨¢ un ahorro de 475 millones de euros. La salida de Vounatsos, que ha permanecido cinco a?os en el cargo, se produce cinco meses despu¨¦s de que el responsable de investigaci¨®n y desarrollo, Alfred Sandrock, fuera despedido. La compa?¨ªa solo mantendr¨¢ la producci¨®n del f¨¢rmaco para seguir con las investigaciones abiertas y atender a los pocos pacientes en tratamiento.

La ca¨ªda en desgracia del Aduhelm ha sido vertiginosa. Su aprobaci¨®n gener¨® el pasado mes de junio una oleada de ilusi¨®n en todo el mundo al ser el primer tratamiento autorizado en dos d¨¦cadas contra el alzh¨¦imer, una enfermedad que afecta a 50 millones de personas en el planeta (800.000 en Espa?a). La decisi¨®n abr¨ªa tambi¨¦n la puerta a una nueva familia de medicamentos que elimina las placas de amiloide de las neuronas de los enfermos, una de las principales hip¨®tesis del origen de la dolencia.

Pero la pol¨¦mica fue tambi¨¦n inmediata. La FDA dio luz verde al f¨¢rmaco en contra del criterio de su grupo de expertos, tres de los cuales dimitieron en se?al de protesta. Las aseguradoras estadounidenses se negaron a financiar el tratamiento y cuando este lleg¨® a la Agencia Europea del Medicamento, se top¨® con un contundente rechazo.

El portavoz de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa, David P¨¦rez, afirma: ¡°La aprobaci¨®n estuvo llena de irregularidades desde el principio y de aquellos polvos estos lodos. Se hizo en base a dos ensayos que la propia Biogen hab¨ªa interrumpido por falta de evidencias, pero luego reinterpret¨® algunos datos y concluy¨® que apuntaban hacia una mejora. El proceso se hizo por la v¨ªa acelerada en base a una variable subrogada, el descenso de las placas de amiloide, que a¨²n no sabemos si aporta un beneficio para el paciente. Lo ocurrido es una llamada de atenci¨®n a la industria y la FDA de que no vale todo para aprobar un f¨¢rmaco ni hay que precipitarse al hacerlo¡±.

Salvador Peir¨®, investigador en salud p¨²blica de la Fundaci¨®n de Investigaci¨®n Sanitaria y Biom¨¦dica de la Comunidad Valenciana, pone el foco en las din¨¢micas de las farmac¨¦uticas en relaci¨®n a su cotizaci¨®n en Bolsa. ¡°Las empresas juegan en dos campos, el de la innovaci¨®n y el de los mercados. Hacen anuncios en fases muy tempranas del desarrollo de los f¨¢rmacos, cuando a¨²n hay mucha incertidumbre, pero as¨ª logran subir en Bolsa y ganar m¨²sculo. Se generan grandes expectativas que luego hay que mantener. Que un f¨¢rmaco fracase es algo corriente, no es raro. Lo extra?o aqu¨ª fue la forma en la que se interpretaron los datos de dos ensayos negativos y que la FDA lo aprobara. El cambio de los directivos de Biogen hay que entenderlo en este sentido: se apuesta por estrategias y esta ha salido mal¡±, sostiene.

Pere Ibern, miembro del Centro de Investigaci¨®n en Econom¨ªa y Salud de la Universitat Pompeu Fabra, tambi¨¦n sit¨²a el relevo de la c¨²pula de Biogen en las l¨®gicas del sector: ¡°Los directivos identifican f¨¢rmacos que piensan que pueden innovar y asumen posiciones con riesgos. Es algo habitual. Las compa?¨ªas buscan encontrar la soluci¨®n a determinados problemas de salud con un alto impacto econ¨®mico y adoptan decisiones que a veces salen y otras no¡±.

El Aduhelm ha sido una de las grandes apuestas de los ¨²ltimos a?os de Biogen y los acontecimientos de los ¨²ltimos meses han dejado su huella en Bolsa. La aprobaci¨®n de la FDA dispar¨® un 40% el precio de sus acciones por las posibles ventas de un tratamiento que solo en Estados Unidos tiene un mercado potencial de seis millones de pacientes. La cotizaci¨®n, sin embargo, ha perdido desde entonces lo ganado y un 20% adicional.

Impacto en la investigaci¨®n

Lo ocurrido ha tenido tambi¨¦n un notable impacto en el terreno de la investigaci¨®n. Tras 20 a?os de fracasos, el sector consegu¨ªa al fin poner en el mercado un nuevo tratamiento contra el alzh¨¦imer y parec¨ªa confirmar una de las premisas con mayor peso en las enfermedades neurodegenerativas de las ¨²ltimas d¨¦cadas: la hip¨®tesis amiloide. ¡°Es la suposici¨®n de que reducir la carga de esta prote¨ªna en el cerebro producir¨¢ un beneficio cl¨ªnico para los pacientes. Ha sido una de las principales l¨ªneas de investigaci¨®n durante a?os, pero todav¨ªa no est¨¢ demostrada¡±, explica Miguel Medina, director cient¨ªfico adjunto del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned).

La aprobaci¨®n por la v¨ªa r¨¢pida el Aduhelm solo con la evidencia de que es capaz de retirar el amiloide del cerebro, sin confirmar si esto mejora la evoluci¨®n para los enfermos, abr¨ªa la puerta a que otros f¨¢rmacos similares en desarrollo tambi¨¦n pudieran adelantar su salida al mercado. La pregunta ahora es si el fracaso del primero puede comprometer el futuro de los dem¨¢s, que son el gantenerumab, de Roche; el donanemab, de Lilly; y lecanemab, de la japonesa Eisai y tambi¨¦n Biogen.

¡°No creo que perjudique. Con cautela, porque son datos de las compa?¨ªas pendientes de publicar, parece que est¨¢n obteniendo mejores resultados cl¨ªnicos. Si esto es as¨ª, lo ocurrido no tiene por qu¨¦ afectar a los otros f¨¢rmacos. Lo que s¨ª se ha visto cuestionado es el recurso a la v¨ªa r¨¢pida de aprobaci¨®n¡±, sostiene Miguel Medina.

A la espera de estos resultados, David P¨¦rez abre otras opciones: ¡°Existe el riesgo de que estemos insistiendo en la diana equivocada. Hay una corriente hacia otras l¨ªneas de investigaci¨®n que ponen el foco en lo infeccioso e inflamatorio o en los problemas de irrigaci¨®n del cerebro, aunque est¨¢n en fases m¨¢s prematuras. La hip¨®tesis amiloide era puntera hace 20 a?os, pero no se consigue demostrar¡±.

En su escrito a los inversores, Biogen afirma que tiene previsto volver a solicitar por la v¨ªa r¨¢pida a la FDA este mismo trimestre la aprobaci¨®n de su segundo f¨¢rmaco contra el alzh¨¦imer, el lecanemab, mientras espera tener en oto?o los resultados del ensayo Clarity AD para intentar obtener ¡°la aprobaci¨®n completa de la FDA en el primer trimestre de 2023¡å.

Lilly tambi¨¦n tiene previsto solicitar la aprobaci¨®n del donanemab por la v¨ªa r¨¢pida ante la FDA, lo que aspira a lograr a principios del pr¨®ximo a?o, mientras Roche ha optado por completar los ensayos en marcha y acumular evidencias de la mejora cl¨ªnica de los pacientes antes de hacerlo, para lo que a¨²n no tiene fecha decidida.