Los nuevos tratamientos contra el alzh¨¦imer ponen a la Agencia Europea del Medicamento ante su decisi¨®n m¨¢s dif¨ªcil

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) se enfrenta a una de las misiones m¨¢s delicadas de sus 26 a?os de historia: decidir si autoriza la comercializaci¨®n del aducanumab. Este medicamento, bautizado como Aduhelm por la farmac¨¦utica Biogen, es el primer tratamiento que ataca la supuesta causa del alzh¨¦imer en lugar de sus s¨ªntomas, como hacen los actuales. Un hito que ha generado muchas expectativas con una dolencia que solo en Espa?a afecta a casi un mill¨®n de personas y que tiene unas grandes repercusiones familiares, sociales y sanitarias.

Existen, sin embargo, serias dudas sobre la efectividad real del Aduhelm, y su aprobaci¨®n en junio por la FDA estadounidense ha provocado un terremoto sin precedentes. Una raz¨®n es su elevado precio, m¨¢s de 40.000 euros al a?o. Pero la m¨¢s importante es que la agencia dio luz verde al f¨¢rmaco en contra de la opini¨®n de sus expertos y sin evidencias s¨®lidas de que el f¨¢rmaco aporte un beneficio cl¨ªnico a los pacientes.

¡°Decida lo que decida la EMA, la pol¨¦mica est¨¢ asegurada¡±, augura Miguel Medina, director cient¨ªfico adjunto del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned). ¡°La decisi¨®n ha sido como una bomba para el sistema¡±, admite Raquel S¨¢nchez-Valle, jefa de neurolog¨ªa del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona.

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El aducanumab, un anticuerpo monoclonal, act¨²a eliminando del cerebro los beta amiloides, una prote¨ªna cuya acumulaci¨®n ha sido considerada causa del alzh¨¦imer. Es la llamada hip¨®tesis amiloide, indiscutida durante d¨¦cadas, pero sobre la que han crecido dudas en la ¨²ltima d¨¦cada. ¡°Es algo que a¨²n no est¨¢ demostrado y lo esperable de un regulador es que solicite an¨¢lisis adicionales antes de una aprobaci¨®n as¨ª¡±, defiende Medina.

La aprobaci¨®n de la FDA ha dado pie a una sucesi¨®n de acontecimientos nunca vista, con la dimisi¨®n de tres miembros de su comit¨¦ de expertos y la negativa de prestigiosas instituciones cl¨ªnicas ¡ª como la Cleveland Clinic de Ohio y el Mount Sinai de Nueva York¡ª a usar el f¨¢rmaco hasta que haya nuevas evidencias.

La escalada alcanz¨® al Congreso de los Estados Unidos, que ha abierto sendas investigaciones para analizar el proceso de aprobaci¨®n y el precio fijado por Biogen. Y tambi¨¦n a la propia agencia, que ha anunciado ¡°una revisi¨®n independiente sobre las interacciones entre los representantes de Biogen y la FDA durante el proceso que llev¨® a la aprobaci¨®n del Aduhelm¡±.

Es en este contexto envenenado en el que la EMA debe tomar una decisi¨®n. ¡°El Comit¨¦ de Medicamentos de Uso Humano inici¨® la revisi¨®n el 29 de octubre de 2020 y actualmente est¨¢ en fase de evaluaci¨®n. En este momento no podemos valorar en qu¨¦ punto se encuentra el proceso¡±, explica un portavoz.

Las decisiones de la FDA no son un buen indicador de que las de la EMA vayan a ir en el mismo sentido. ¡°Muchas decisiones de las dos agencias no son coincidentes. Y es posible que con la controversia actual y la escasa base cient¨ªfica, la EMA opte por rechazar el Aduhelm¡±, explica Beatriz Gonz¨¢lez L¨®pez-Valc¨¢rcel, catedr¨¢tica e investigadora en Econom¨ªa de la Salud.

El largo camino de este f¨¢rmaco hacia su aprobaci¨®n pareci¨® descarrilar en marzo de 2019, cuando Biogen decidi¨® detener dos ensayos en marcha ¡ªEngage y Emerge, en los que participaban hospitales espa?oles¡ª al no encontrar mejoras cl¨ªnicas en los pacientes. Pero la empresa cambi¨® de posici¨®n tras una revisi¨®n posterior de los datos. ¡°Biogen encontr¨® en uno de los ensayos una posible mejora cl¨ªnica en pacientes con un deterioro cognitivo leve. Esto se interpret¨® como que el efecto no es lineal, sino acumulativo, y las primeras dosis hab¨ªan tenido poco efecto¡±, explica S¨¢nchez-Valle.

Cr¨ªticas al proceso

Fue con estos datos que Biogen decidi¨® solicitar a la FDA la aprobaci¨®n de aducanumab a principios de 2020 (y a la EMA en octubre de ese a?o). Abel Novoa, coordinador del grupo de bio¨¦tica de la Sociedad Espa?ola de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC) y expresidente de NoGracias ¡ªplataforma que trabaja por la transparencia y la equidad de las pol¨ªticas de salud¡ª se muestra muy cr¨ªtico con el proceso.

¡°Biogen present¨® datos sobre un n¨²mero reducido de pacientes incorporados a ¨²ltima hora. Recurri¨® adem¨¢s a la v¨ªa r¨¢pida de aprobaci¨®n, abierta en su d¨ªa para acelerar la salida al mercado de medicamentos contra el sida o tipos de c¨¢ncer con mortalidad r¨¢pida. Es un proceso que permite ensayos m¨¢s cortos y evidencias sostenidas en las llamadas variables subrogadas intermedias, como la cantidad de amiloide en el cerebro, sin que llegue a acreditarse el beneficio cl¨ªnico real¡±, relata Novoa.

La aprobaci¨®n de la FDA est¨¢ condicionada a que Biogen presente en nueve a?os evidencias concluyentes sobre la eficacia del medicamento. Una decisi¨®n criticada porque permite a la compa?¨ªa vender durante casi una d¨¦cada el f¨¢rmaco y, en la pr¨¢ctica, supone transferir parte de los riesgos e investigaciones a los sistemas aseguradores y asistenciales.

Biogen ha declinado responder a las preguntas de EL PA?S y se remite al comunicado publicado por la compa?¨ªa el 22 de julio en el que defiende ¡°las rigurosas investigaciones¡± llevadas a cabo ¡°durante m¨¢s de una d¨¦cada¡± que han culminado con la aprobaci¨®n del f¨¢rmaco por la FDA.

El elevado precio del aducanumab y los costes que supondr¨ªa la extensi¨®n de su administraci¨®n son otro punto central del debate. ¡°Hay voces que dicen que, ni regalado el medicamento, algunos sistemas podr¨ªan asumir el coste y los cambios que supone su administraci¨®n¡±, ilustra S¨¢nchez-Valle. Crear circuitos asistenciales para la detecci¨®n precoz del alzh¨¦imer, las pruebas diagn¨®sticas biol¨®gicas necesarias, las repetidas resonancias para descartar el riesgo de hemorragias y los nuevos hospitales de d¨ªa que habr¨ªa que abrir para la infusi¨®n intravenosa mensual que reciben los enfermos son los principales retos y costes del tratamiento, detalla la jefa de neurolog¨ªa del Cl¨ªnic.

Seg¨²n datos del Ministerio de Sanidad, la prevalencia del alzh¨¦imer se multiplica con la edad: afecta al 1% de la poblaci¨®n de entre 65 y 69 a?os, 3% de 70 a 74 a?os, 7% de 75 a 79 a?os, 12% de 80 a 84 a?os, 20% de 85 a 89 a?os y casi el 40% entre los mayores de 90 a?os. Estos porcentajes y el envejecimiento de la poblaci¨®n han encendido las alarmas sobre la capacidad de los sistemas sanitarios de asumir los costes relacionados con el aducanumab, el primero de una nueva generaci¨®n de antiamiloides en desarrollo como el gantenerumab (Roche), donanemab (Lilly) y lecanemab (Eisai).

Seg¨²n Guillem L¨®pez-Casasnovas, director del Centro de Investigaci¨®n en Econom¨ªa y Salud de la Universidad Pompeu Fabra, ¡°los sistemas sanitarios no tienen bien resuelta la gesti¨®n de f¨¢rmacos con una efectividad peque?a pero muchos pacientes potenciales o aquellos muy caros destinados a unos pocos¡±. ¡°Una buena estrategia ser¨ªa crear lo que llamamos silos, una cantidad fija que como sociedad estamos dispuestos a destinar a una patolog¨ªa compleja que no se ajusta a los par¨¢metros convencionales de coste-efectividad. En cada silo, las farmac¨¦uticas compiten entre ellas en precio y cantidad, pero tienen claro que hay un l¨ªmite. Si no, el riesgo es que puedes hacer saltar la banca¡±, ilustra.

Decidir qu¨¦ pacientes acceden a nuevos tratamientos es el segundo gran paso que dan los sistemas sanitarios tras la autorizaci¨®n de un f¨¢rmaco. En Estados Unidos, donde las farmac¨¦uticas tienen libertad para fijar los precios, esta es la batalla ahora abierta. El sistema p¨²blico Medicare, que cubre a gran parte de la poblaci¨®n mayor de 65 a?os, prepara indicaciones muy limitadas y varias aseguradoras privadas se han negado a financiar el tratamiento al considerarlo experimental y sin evidencia.

En Europa, donde los gobiernos suelen pactar con las farmac¨¦uticas precios menores, este debate llegar¨¢ solo si la EMA autoriza el f¨¢rmaco. El siguiente paso ser¨¢ su aprobaci¨®n por la Comisi¨®n Europea y por las agencias nacionales (la AEMPS en Espa?a). Ser¨¢ entonces cuando entre en escena la Direcci¨®n General de Farmacia para decidir sobre la financiaci¨®n p¨²blica del aducanumab.

Sanidad no dispone a¨²n de valoraciones sobre el impacto econ¨®mico que esto podr¨ªa tener: ¡°La evidencia disponible muestra que el medicamento presenta una alta incertidumbre cl¨ªnica. Hasta que exista una decisi¨®n de la EMA, no es oportuno realizar estimaciones¡±, afirma un portavoz.

Miguel L¨¢inez, presidente de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa (SEN), destaca la relevancia del aducanumab. ¡°Llevamos casi 20 a?os sin nuevos tratamientos frente al alzh¨¦imer y este abre la puerta a tratar sus causas. Por ello, es bueno que se definan condiciones bien reguladas sobre a qu¨¦ pacientes puede beneficiar de una forma sostenible para el sistema¡±, afirma.

Una alegr¨ªa para las familias

La Confederaci¨®n Espa?ola de Alzh¨¦imer (CEAFA) ha recibido con ¡°gran alegr¨ªa¡± la decisi¨®n de la FDA y espera que la EMA siga la misma senda. ¡°Es una buena noticia que abre una v¨ªa de tratamiento eficaz contra una enfermedad que solo en Espa?a afecta a cinco millones de personas, entre pacientes y familiares cuidadores¡±, defiende la presidenta de la entidad, Rosa Mar¨ªa Cantabrana.

Las asociaciones de pacientes, que en Estados Unidos son tenidas en cuenta por la FDA en los procesos de evaluaci¨®n (no as¨ª por la EMA), han sido un factor clave en la autorizaci¨®n del aducanumab. Es un fen¨®meno bien estudiado por la literatura cient¨ªfica en el que todos los actores relacionados con la autorizaci¨®n o financiaci¨®n p¨²blica de un medicamento tienden a actuar de forma directa o indirecta ¡ªcreando, por ejemplo, un estado de opini¨®n¡ª a favor de que la decisi¨®n sea afirmativa.

¡°Todos se mueven por intereses muy leg¨ªtimos, pero el resultado es que acaban remando hacia el mismo lado. Los pacientes quieren un tratamiento. Los m¨¦dicos, estar en la primera l¨ªnea de la investigaci¨®n. Y las sociedades cient¨ªficas, que avancen sus disciplinas. En caso de duda, la tendencia es hacia la acci¨®n, aunque sea como esperanza. El problema es que no hay siempre un contrapeso que reme en sentido contrario, que a veces es el del bien com¨²n¡±, detalla Beatriz Gonz¨¢lez L¨®pez-Valc¨¢rcel.

Novoa destaca que ¡°este es un espacio abierto a los conflictos de intereses, porque muchos de estos actores reciben financiaci¨®n de la industria farmac¨¦utica. Esto afecta incluso a la FDA y la EMA, cuyos ingresos proceden en un 80% de las tasas que pagan las compa?¨ªas y que a cambio piden m¨¢s reuniones con los funcionarios, procesos m¨¢s r¨¢pidos... ¡±.

L¨®pez-Casasnovas opina que ¡°la soluci¨®n pasa por dar m¨¢s m¨²sculo al regulador¡±. ¡°Financiar con fondos p¨²blicos un tratamiento decide el destino sobre muchos millones de euros y es algo que depende de una direcci¨®n general sujeta a muchas presiones, tambi¨¦n pol¨ªticas. Por esto es bueno poner tierra de por medio entre el que decide y el que puede presionar. Una buena f¨®rmula es el NICE [organismo independiente del Reino Unido], que fija criterios claros y objetivos basados en la evidencia y cuya existencia libera de presiones a quienes deciden¡±.

Fernando Lamata, ex secretario general del Ministerio de Sanidad y miembro de la Asociaci¨®n por un Acceso Justo al Medicamento, pone el foco en los 35.000 millones de euros al a?o que la industria farmac¨¦utica destina a gastos de marketing en Europa. ¡°Es dinero que puede tener destinos tan nobles como los servicios de las asociaciones de pacientes o las prestaciones de las sociedades cient¨ªficas. Si les preguntas, todos te van a decir que esto no les condiciona. Pero luego, en el momento en el que se decide si financiar o no con fondos p¨²blicos un medicamento caro, ?a qui¨¦n van a presionar? ?A la administraci¨®n o a la industria para que baje el precio?¡±.

La Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa recibi¨® el a?o pasado 337.000 euros de Biogen ¡ª163.000 para la organizaci¨®n de eventos y 174.000 en honorarios, seg¨²n los datos de transparencia de la compa?¨ªa¡ª. ¡°Esto nos permite desarrollar actividades y establecer programas cient¨ªficos y de formaci¨®n. Contamos con un comit¨¦ de ¨¦tica y nuestro equipo cient¨ªfico es muy riguroso. Realmente, no tenemos ninguna influencia sobre los procesos de aprobaci¨®n ni financiaci¨®n p¨²blica de los medicamentos. Ni nos preguntan ni nos posicionamos, aunque algunos socios s¨ª puedan participar en el desarrollo de gu¨ªas cl¨ªnicas por la posici¨®n que ocupan en el sistema sanitario¡±, explica su presidente.

CEAFA no recibe fondos de Biogen. ¡°Este es un debate importante y necesario. Todos queremos un sistema sostenible que d¨¦ acceso a los medicamentos a quienes lo necesitan. Por esto estamos a favor de la investigaci¨®n y el avance cient¨ªfico. Pero es algo injusto poner el foco solo en el coste del medicamento sin tener en cuenta los enormes gastos que soportan las familias y el sistema sanitario para atender a los pacientes, un dinero que podr¨¢ ahorrarse cuando exista una cura¡±, concluye.