Blenrep: as¨ª se desvanece una de las grandes esperanzas contra el mieloma m¨²ltiple

El sistema inmunitario funciona como un ej¨¦rcito que protege al ser humano de invasores externos. Es una organizaci¨®n compleja, en la que las c¨¦lulas plasm¨¢ticas producen los anticuerpos que el organismo utiliza para defenderse de virus y bacterias. Estas c¨¦lulas, sin embargo, se comportan en ocasiones de forma an¨®mala: empiezan a multiplicarse descontroladamente y desarrollan tumores en los huesos. Es el mieloma m¨²ltiple, un c¨¢ncer con 3.000 nuevos casos al a?o en Espa?a y que, seg¨²n un reciente informe del Ministerio de Sanidad, ¡°se considera una enfermedad incurable¡± pese a las mejoras en supervivencia logradas ¡ªcerca de la mitad de los enfermos sobrevive a los cinco primeros a?os tras el diagn¨®stico¡ª.

En este escenario, la aprobaci¨®n en 2020 de la terapia innovadora Blenrep por las agencias del medicamento de Europa y Estados Unidos ¡ªEMA y FDA, respectivamente¡ª ilumin¨® el horizonte para miles de pacientes. ¡°Llenaba una necesidad terap¨¦utica no cubierta: los enfermos que agotan los tratamientos disponibles¡±, cuenta Mar¨ªa Victoria Mateos, presidenta de la Sociedad Espa?ola de Hematolog¨ªa y Hemoterapia (SEHH). Esto, y su novedoso mecanismo de acci¨®n ¡ªuna mol¨¦cula citot¨®xica unida a un anticuerpo monoclonal que destruye las c¨¦lulas cancerosas inmaduras¡ª dispar¨® las expectativas puestas en el f¨¢rmaco, desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK) y cuyo principio activo se llama belantamab mafodotina.

Pasados tres a?os, no obstante, gran parte de las esperanzas se han desvanecido. El Comit¨¦ de Medicamentos de Uso Humano de la EMA anunci¨® el 15 de septiembre que recomienda retirar la aprobaci¨®n condicional dada al f¨¢rmaco porque nuevos ensayos han demostrado que no aporta ning¨²n beneficio cl¨ªnico en comparaci¨®n con una terapia ya utilizada, la pomalidomida con dexametasona. El tratamiento fue retirado en EE UU hace 10 meses y no lo ha sido todav¨ªa en Europa porque GSK ha solicitado una ¨²ltima revisi¨®n del caso a la EMA. ¡°La autorizaci¨®n de comercializaci¨®n condicional existente sigue siendo v¨¢lida mientras se lleva a cabo esta nueva evaluaci¨®n¡±, afirma un portavoz de GSK.

Retos y riesgos: efectividad, coste y toxicidad

Aunque breve y por ahora decepcionante, el paso del Blenrep por los sistemas sanitarios tiene para muchos expertos la virtud de ilustrar los retos y riesgos del sistema de aprobaci¨®n de terapias contra el c¨¢ncer. Uno de ellos son los mecanismos de aprobaci¨®n r¨¢pida, como el usado en este caso, pensados para acelerar la llegada a los pacientes de los nuevos tratamientos, pero que a menudo dan luz verde a f¨¢rmacos sobre cuya efectividad real pesan muchas incertidumbres.

Otro es el coste. Las dudas que rodean a estos f¨¢rmacos no reducen su elevado precio, lo que acaba teniendo un efecto parad¨®jico: el tiempo que se gana aprobando un f¨¢rmaco por la v¨ªa r¨¢pida, a menudo se pierde luego con las evaluaciones que necesitan hacer los sistemas sanitarios p¨²blicos para ver si merece la pena financiarlos.

Y, por ¨²ltimo, est¨¢ la toxicidad. Las nuevas terapias a menudo benefician solo a un peque?o grupo de los pacientes que las reciben, pero todos quedan expuestos a sus efectos secundarios. ¡°Necesitamos tratar a 10 enfermos para que apenas se beneficien dos o tres. El resto paga un alto precio en toxicidad y, adem¨¢s, el coste econ¨®mico para el sistema es insostenible. Es algo que deber¨ªa reconducirse¡±, afirm¨® en una reciente entrevista en EL PA?S el onc¨®logo Aleix Prat, director del Instituto Cl¨ªnic del C¨¢ncer y Enfermedades de la Sangre (Barcelona).

Miquel Serra, investigador en Econom¨ªa de la Salud y Epidemiolog¨ªa de la Universidad de Zurich, lamenta ¡°los cada vez menores niveles de evidencia cient¨ªfica exigidos para aprobar un f¨¢rmaco¡±. Y pone un ejemplo de hace una d¨¦cada: ¡°El Sovaldi era un tratamiento revolucionario. Curaba una infecci¨®n a menudo mortal, como la hepatitis C. Y tuvo que pasar cuatro ensayos en fase III. Hoy vemos a las agencias aprobar muchos f¨¢rmacos cuando a¨²n est¨¢n en fase II [una etapa anterior de las investigaciones] con una evidencia muy d¨¦bil¡±, critica.

El Blenrep fue aprobado con los resultados del DREAMM-2, un ensayo cl¨ªnico en fase II con 196 pacientes, de los que 97 tomaron la dosis finalmente aprobada. Los resultados mostraron que casi un tercio de los pacientes respondi¨® de alguna manera al tratamiento. ¡°Esto puede considerarse un indicio, pero necesitas m¨¢s investigaciones. En estas fases II no hay un grupo de control con el que comparar, as¨ª que no puede saberse con seguridad si lo observado se debe realmente al f¨¢rmaco o hay sesgos. Y tampoco se responde a otra pregunta clave: ?es mejor el Blenrep que otra terapia?¡±, expone Serra.

La respuesta a esta pregunta se ha obtenido con el DREAMM-3. Este ensayo fue solicitado por la EMA y la FDA para ratificar o descartar los resultados iniciales del DREAMM-2 tras la aprobaci¨®n acelerada, como suele hacerse habitualmente. ¡°La pomalidomida con dexametasona tiene un beneficio cl¨ªnico relativamente modesto, pero comprobado cient¨ªficamente. Si el Blenrep no ha conseguido mostrar un beneficio frente a este comparador, ser¨¢ dif¨ªcil confirmar que realmente tiene alg¨²n beneficio cl¨ªnico¡±, valora Emilio Alegre, portavoz de la Sociedad Espa?ola de Farmacia Hospitalaria (SEFH).

Mar¨ªa Victoria Mateos, que ha colaborado con GSK en el desarrollo del f¨¢rmaco, sigue confiando en el Blenrep. ¡°Hay nuevos ensayos en marcha y esto nos dar¨¢ una imagen m¨¢s real de su potencial. Sigo pensando que puede ser ¨²til para ese tercio de pacientes que tuvieron alguna respuesta al tratamiento¡±, afirma. GSK, por su parte, defiende que ¡°el perfil beneficio-riesgo de belantamab mafodotina sigue siendo favorable en el tratamiento de pacientes con mieloma m¨²ltiple en reca¨ªda o refractarios¡±, en los que los tratamientos ya no son eficaces.

Un portavoz de la EMA defiende el valor de las v¨ªas de aprobaci¨®n r¨¢pida a pesar de casos como el del Blenrep. ¡°Permiten a pacientes con enfermedades graves y necesidades no cubiertas un acceso m¨¢s r¨¢pido a medicamentos en situaciones en las que el beneficio de la disponibilidad inmediata supera el riesgo inherente a la falta de datos adicionales¡±, explica. Para Emilio Alegre, ¡°a priori, estos mecanismos de aprobaci¨®n son beneficiosos; el problema es que se ha abusado de ellos y se han llegado a aprobar tratamientos sin mucho potencial y cuando no era cierto que no hubiese alternativas¡±.

La sostenibilidad del sistema sanitario

La incertidumbre que rodea a algunos f¨¢rmacos no evita que las farmac¨¦uticas pidan por ellos precios cada vez m¨¢s elevados. El oficial del Blenrep en Espa?a ¡ªsujeto a descuentos confidenciales¡ª asciende a casi 7.000 euros el vial y superar¨ªa los 120.000 euros por paciente y a?o. Ante estas cifras, los sistemas sanitarios abren largas negociaciones con las farmac¨¦uticas para buscar un acuerdo que refleje el beneficio real que aporta cada f¨¢rmaco y proteja la sostenibilidad del sistema.

Espa?a, se queja la industria farmac¨¦utica, es uno de los pa¨ªses que m¨¢s tarda en firmar estos acuerdos. Aunque en esta ocasi¨®n, visto lo ocurrido posteriormente, la demora puede haber sido beneficiosa. Sanidad rechaz¨® por dos veces financiar el Blenrep en diciembre de 2021 y en abril de 2022 alegando ¡°las incertidumbres respecto a su valor terap¨¦utico y criterios de racionalizaci¨®n de gasto p¨²blico e impacto presupuestario del Sistema Nacional de Salud (SNS)¡±. Cuando finalmente accedi¨® a hacerlo, en septiembre de 2022, faltaban solo dos meses para que el f¨¢rmaco fuera retirado de Estados Unidos.

Con precios tan elevados, los incentivos econ¨®micos para las farmac¨¦uticas en acelerar la llegada al mercado de un f¨¢rmaco ¡ªy retrasar su retirada¡ª son enormes. Seg¨²n los informes anuales de GSK, las ventas de Blenrep en 2021 y 2022 ascendieron a 240 millones de euros (148 en Estados Unidos y 92 en Europa), cantidad a la que hay que sumar los ingresos en Europa de este a?o (a¨²n no publicados). ¡°Si una farmac¨¦utica consigue, como en este caso, la aprobaci¨®n en la fase II ya puede empezar a vender el tratamiento sin haber empezado la fase III, que es la m¨¢s costosa. La consecuencia de esto es que los mayores gastos y los riesgos econ¨®micos del f¨¢rmaco pasan a ser asumidos por los sistemas sanitarios¡±, explican los expertos consultados.

La retirada de un f¨¢rmaco que no ha demostrado su eficacia ahorra recursos y hace m¨¢s eficientes a los sistemas sanitarios. Pero tambi¨¦n evita que los pacientes se vean sometidos a una toxicidad innecesaria. ¡°Sin beneficio cl¨ªnico demostrado, cualquier f¨¢rmaco tiene un balance riesgo-beneficio negativo¡±, recuerda Alegre. Seg¨²n los datos del ensayo DREAMM-2, el 71% de los pacientes tratados con Blenrep sufri¨® queratopat¨ªa (da?os en la c¨®rnea) y el 38% trombocitopenia (ca¨ªda de las plaquetas). El 9% de los enfermos tuvo que interrumpir la terapia debido a estos problemas.

El equipo del servicio de Farmacia Hospitalaria del Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla) han presentado en el reciente congreso de la SEFH un estudio con su experiencia con el Blenrep. El n¨²mero de enfermos tratado en el centro es reducido ¡ªcuatro incluidos en el estudio y dos posteriormente¡ª pero los autores consideran los resultados significativos. ¡°El 25% de los pacientes lograron una respuesta parcial, lo que sugiere una eficacia modesta. En relaci¨®n a la seguridad, destaca la toxicidad ocular [...] lo que result¨® en la reducci¨®n de dosis en un paciente y la suspensi¨®n del tratamiento en los otros tres. Los pacientes reportaron, principalmente, una importante disminuci¨®n de la agudeza visual y molestias oculares. Desde la publicaci¨®n de estos resultados, hemos tratado a dos pacientes m¨¢s, y sus experiencias refuerzan nuestra preocupaci¨®n por la toxicidad¡±, explica por escrito la autora principal, Laura Mo?ino.

Mientras Blenrep parece encarar la senda de salida de la sanidad p¨²blica, otros tratamientos ya llaman a la puerta. La EMA ha aprobado en los dos ¨²ltimos a?os otros cinco tratamientos frente al mieloma m¨²ltiple en reca¨ªda y refractario, todos ellos pendientes de las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y las farmac¨¦uticas para su incorporaci¨®n a la sanidad p¨²blica. Tres de ellos son anticuerpos biespec¨ªficos (Tecvaly, Talvey y Elrexfio) con resultados iniciales en los ensayos algo mejores que el Blenrep y que tambi¨¦n han sido aprobados en fase II y sin grupo comparador. Su precio oficial oficial supera los 40.000 mensuales. Los otros dos son terapias CAR-T con resultados a¨²n mejores, pero tambi¨¦n con ensayos pendientes de completar. El Abecma ha logrado que los signos del c¨¢ncer desaparezcan en el 30% de los pacientes, porcentaje que se eleva al 69% con el Carvikty, seg¨²n la EMA. Estas terapias se administran en una sola dosis y su precio oficial supera los 400.000 euros.

Aleix Prat considera que la sanidad p¨²blica est¨¢ en una especie de atolladero, en el que ¡°la innovaci¨®n tarda mucho en llegar al paciente¡±. La raz¨®n principal ser¨ªa la cautela de los sistemas p¨²blicos a la hora de financiar unos tratamientos que no siempre han mostrado su eficacia y con unos precios que pueden comprometer su sostenibilidad. Una salida pasa por avanzar en las t¨¦cnicas diagn¨®sticas. ¡°Conocer mejor la biolog¨ªa de los tumores nos permitir¨ªa saber por anticipado en qu¨¦ pacientes van a funcionar mejor las terapias. Esto nos ayudar¨ªa a maximizar su potencial y a hacer todo el sistema m¨¢s eficiente¡±, concluye.