El ansia de tratamientos para el coronavirus dinamita el m¨¦todo cient¨ªfico

El nuevo coronavirus parece un mangual, esa bola de pinchos que bland¨ªan los guerreros medievales para tumbar a sus enemigos. Cada p¨²a le sirve para anclarse a una c¨¦lula humana y empezar el proceso de fusi¨®n. Una vez dentro se despoja de su envuelta de prote¨ªnas puntiagudas y surge su esencia: un peque?o genoma de 30.000 letras de ARN que contiene todas las instrucciones para fabricar copias de s¨ª mismo. Los org¨¢nulos de la c¨¦lula lo toman por un fragmento de ARN propio y comienzan a seguir esas instrucciones, lo que llevar¨¢ a la producci¨®n de cientos de miles de virus capaces de infectar a tantas otras c¨¦lulas. Existe un f¨¢rmaco, el remdesivir, que interviene justo en este momento. Detecta el genoma viral y bloquea la prote¨ªna ARN polimerasa (RdRp), la factor¨ªa ciega que genera copias y m¨¢s copias del virus. Sin esta prote¨ªna el Sars-CoV-2 no puede replicarse y la infecci¨®n queda bloqueada. Esta es la teor¨ªa, la pr¨¢ctica es mucho m¨¢s complicada, pues entran en juego no solo la ciencia, sino la geopol¨ªtica y la econom¨ªa en medio de la peor pandemia de este siglo.

El remdesivir es uno de los dos tratamientos m¨¢s prometedores contra la covid; el otro lo forman los antimal¨¢ricos cloroquina e hidroxicloroquina. Ante la complejidad de elaborar una vacuna que borre de nuestras vidas definitivamente el Sars-CoV-2 (no se espera que la haya hasta dentro de, al menos, un a?o), la atenci¨®n del planeta se ha girado hacia los posibles tratamientos que al menos pal¨ªen sus efectos. Y esa atenci¨®n ha hecho que el m¨¦todo cient¨ªfico vuele por los aires.

Los est¨¢ndares de la buena ciencia exigen resultados revisados por expertos independientes y ensayos con pacientes que tengan un grupo de control. Seg¨²n estos criterios, el antiviral remdesivir no ofrece por ahora ning¨²n beneficio a los enfermos graves. Es lo que dice el mayor estudio cl¨ªnico con pacientes realizado hasta la fecha, publicado ayer. Este trabajo, con 237 pacientes en China, vislumbr¨® que si el f¨¢rmaco se da pronto a los enfermos s¨ª podr¨ªa mejorar la supervivencia y el pron¨®stico, pero los datos no tienen validez estad¨ªstica, posiblemente porque ese ensayo no pudo reclutar a un n¨²mero representativo de contagiados. El objetivo era 453 pacientes, pero no se pudo conseguir porque se control¨® antes la epidemia. Por esto el estudio no basta para descartar un posible efecto positivo del medicamento.

Gilead es la farmac¨¦utica estadounidense que desarroll¨® el remdesivir para combatir al ¨¦bola ¡ªsin ¨¦xito¡ª y que ahora investiga sus efectos contra el nuevo coronavirus. La compa?¨ªa estadounidense anunci¨® este jueves datos aparentemente positivos sobre su antiviral basados en unos 400 pacientes. Los datos tambi¨¦n apuntaban a que si el f¨¢rmaco se da pronto, hay cierta mejor¨ªa. Pero esos datos son insuficientes desde el punto de vista cient¨ªfico: no fueron revisados por expertos independientes ni hab¨ªa un grupo de control para determinar si la mejora se debe o no al medicamento.

Tambi¨¦n el jueves, Anthony Fauci, director de la agencia de EE UU de enfermedades infecciosas (Niaid, por sus siglas en ingl¨¦s), alto asesor cient¨ªfico de Donald Trump en la pandemia, asegur¨® que remdesivir acelera la recuperaci¨®n de los enfermos y a?adi¨® que se va a convertir en el ¡°tratamiento est¨¢ndar¡±. Lo hizo apoy¨¢ndose en datos provisionales de un ensayo cl¨ªnico financiado por el Niaid que a¨²n no ha terminado. El ensayo muestra que el f¨¢rmaco reduce el tiempo de recuperaci¨®n de 15 a 11 d¨ªas y la mortalidad del 11,6% al 8%, pero este ¨²ltimo dato no tiene validez estad¨ªstica, pues se basa en un grupo demasiado peque?o de pacientes. Hace falta estudiar a m¨¢s personas durante m¨¢s tiempo. En este caso los datos tampoco son v¨¢lidos con las reglas de la buena ciencia en la mano, pues son provisionales, parciales y no han sido revisados por expertos independientes, aunque s¨ª inclu¨ªan un grupo de control.

Gilead protagoniz¨® el jueves una gran subida en bolsa, similar a la que ya logr¨® hace unos d¨ªas con un anuncio previo de buenos resultados. La empresa ya estar¨ªa negociando con la Agencia de Medicamentos de EE UU para que este tratamiento se apruebe como f¨¢rmaco de emergencia, seg¨²n The New York Times, lo que permitir¨ªa que los m¨¦dicos puedan d¨¢rselo a pacientes que consideren que se puedan beneficiar, aunque oficialmente el f¨¢rmaco no se haya aprobado. A pesar de que a¨²n no hay datos sobre su efectividad y seguridad, la empresa asegura que ha multiplicado por 30 su capacidad de producci¨®n de remdesivir y su objetivo es producir un mill¨®n de tratamientos al final de este a?o. Un portavoz de la compa?¨ªa explica que al no estar aprobado todav¨ªa no hay un precio fijado para remdesivir y asegura que las dosis para los ensayos cl¨ªnicos se est¨¢n dando gratis. Gilead es conocida en Espa?a por ser la fabricante de Sovaldi, la medicaci¨®n que cura la hepatitis C y que costaba 60.000 euros por paciente en 2014, lo que provoc¨® una rebeli¨®n entre algunos pa¨ªses europeos que quer¨ªan abaratar su coste.

¡°Los beneficios del remdesivir no me convencen¡±

P¨¦rez Villacast¨ªn, presidente de la Sociedad Espa?ola de Cardiolog¨ªa

Por ahora todos los datos se basan en enfermos graves y hospitalizados. A finales de mayo se espera que Gilead aporte datos de sus ensayos en contagiados menos graves.

¡°Los beneficios del remdesivir no me convencen¡±, opina Juli¨¢n P¨¦rez-Villacast¨ªn, m¨¦dico del hospital Cl¨ªnico de Madrid y presidente electo de la Sociedad Espa?ola de Cardiolog¨ªa (SEC). ¡°A un medicamento tan caro, porque es de esperar que lo ser¨¢, hay que exigirle que reduzca la mortalidad, que los pacientes vivan m¨¢s y mejor y esto, por ahora, no se ha demostrado. La verdad se sabr¨¢ al final, pero no hay que precipitarse. Anuncios como los que hemos visto solo sirven para generar inquietud, que la gente intente conseguirlo por v¨ªas legales o ilegales. Los ¨²nicos que salen ganando son los productores del f¨¢rmaco¡±, a?ade.

Los responsables del ensayo del Niaid en EE UU ¡°creen que los n¨²meros no van a cambiar mucho hasta que finalice el estudio; piensan que los datos provisionales son muy s¨®lidos¡±, explica Roger Paredes, m¨¦dico del hospital German Trias i Pujol, en Badalona, y coordinador de la rama espa?ola del ensayo estadounidense, que se realiza simult¨¢neamente en m¨¢s de 60 centros hospitalarios de varios pa¨ªses. El m¨¦dico se?ala que a partir de ahora ya se considera efectivo el remdesivir y por tanto pasar¨¢n a d¨¢rselo a todos los participantes del estudio. Ya no habr¨¢ grupo placebo. El siguiente paso, se?ala, ser¨¢ empezar a probar un segundo f¨¢rmaco, posiblemente un antiinflamatorio, para intentar aumentar los a¨²n modestos m¨¢rgenes de mejora que consigue el f¨¢rmaco de Gilead. ¡°La realidad es que este medicamento no cura, solo mejora¡±, reconoce. En un mundo sin pandemia, el proceso hubiera sido justo el contrario: primero se prueba fehacientemente la efectividad de un f¨¢rmaco y despu¨¦s se toman decisiones sobre lo que hacer a continuaci¨®n.

¡°La realidad es que este medicamento no cura, solo mejora¡±

El remdesivir es a¨²n un f¨¢rmaco experimental que no ha sido aprobado para ning¨²n uso. Por ahora solo ha demostrado efectividad en cultivos de laboratorio de c¨¦lulas humanas infectadas con el nuevo coronavirus y en animales con MERS, un coronavirus similar. Tambi¨¦n se han publicado datos positivos de 53 pacientes que lo recibieron como tratamiento compasivo, pero no se sabe si la mejora que se vio en casi dos tercios de ellos se debi¨® al antiviral o a otro factor. Por eso son importantes los grupos de control.

El impacto de estos resultados en el tratamiento de los pacientes en Espa?a es limitado en el corto plazo, opina Antoni Trilla, epidemi¨®logo del hospital Cl¨ªnic y asesor cient¨ªfico del Gobierno de Pedro S¨¢nchez. ¡°Son resultados preliminares que habr¨¢ que ver publicados en una buena revista para entender en qu¨¦ pacientes se ha empleado con ¨¦xito y en qu¨¦ fase de enfermedad va bien¡±, opina. ¡°Es recomendable esperar a ver nuevos estudios que confirmen o desmientan lo observado y solo entonces decidir si se justifica su empleo sistem¨¢tico¡±, a?ade.

Una mol¨¦cula prometedora

A mediados de mes se suspendi¨® un ensayo cl¨ªnico con otra de las mol¨¦culas m¨¢s prometedoras contra el covid: la cloroquina, de la que tambi¨¦n existe un derivado con menos efectos secundarios, la hidroxicloroquina. Los resultados preliminares de un ensayo con 81 pacientes en hospitales de Brasil indicaron que este f¨¢rmaco, que se administraba junto al antibi¨®tico azitromicina, aumentaba la mortalidad de los enfermos que recib¨ªan dosis alta. Los m¨¦dicos detectaron un mayor riesgo de sufrir arritmias en los pacientes que tomaban dosis m¨¢s altas. Aunque tambi¨¦n en este caso se trata de un estudio de validez limitada, pues se par¨® antes de haber enrolado a todos los pacientes, un total de 440, y no hab¨ªa grupo de control, s¨ª explica varias observaciones importantes sobre este f¨¢rmaco.

La l¨®gica nos dice que estos tratamientos funcionan si se aplican cuanto antes, en los primeros d¨ªas de la enfermedad

Pilar Ruiz-Seco, m¨¦dica del estudio de la OMS Solidarity

Los dos medicamentos usados en el estudio brasile?o, al igual que la hidroxicloroquina y azitromicina juntas, pueden romper el equilibrio de los latidos del coraz¨®n y provocar una arritmia grave en la que la sangre no llega a entrar y salir adecuadamente del m¨²sculo, lo que puede acabar en s¨ªncopes e incluso muerte s¨²bita, explica P¨¦rez-Villacast¨ªn. ¡°El problema de estos estudios con pocos pacientes que ya est¨¢n graves, son mayores, presentan patolog¨ªas previas y adem¨¢s pueden estar tomando unos ocho f¨¢rmacos diferentes, es que es muy dif¨ªcil echarle la culpa a un solo factor en concreto¡±, resalta.

Otra clave es la combinaci¨®n de f¨¢rmacos cuyos efectos cruzados no se conocen del todo. La cloroquina aumenta m¨¢s el riesgo de arritmias que su derivado, y si se usa sola, la hidroxicloroquina no produce efectos adversos en el coraz¨®n, seg¨²n ha demostrado un estudio con m¨¢s de 300.000 pacientes que toman este f¨¢rmaco, explica Paredes. En algunos hospitales se hacen electrocardiogramas y si estos muestran riesgo de arritmia no se da el tratamiento, a?ade Pere Domingo, del servicio de enfermedades infecciosas del Hospital Sant Pau de Barcelona. ¡°Nosotros hemos tratado a unos 1.000 pacientes con hidroxicloroquina y azitromicina y no hemos tenido ning¨²n efecto adverso¡±, explica. ¡°En estos momentos estamos analizando los datos para conocer la efectividad del tratamiento¡±, detalla.

Los tiempos de la enfermedad son esenciales. A grandes rasgos, los m¨¦dicos se enfrentan a una primera fase caracterizada por la alta multiplicaci¨®n del virus y una segunda, ya con los pulmones afectados, en la que la reacci¨®n del sistema inmune ha provocado una inflamaci¨®n que hay que intentar frenar, explica Pilar Ruiz-Seco, adjunta de medicina interna del hospital Infanta Sof¨ªa de Madrid. Ella participa en Solidarity, el gran ensayo cl¨ªnico coordinado por la OMS para probar la efectividad de cuatro posibles tratamientos: remdesivir, cloroquina o hidroxicloroquina, interfer¨®n y lopinavir/ritonavir, dos antirretrovirales usados contra el VIH.

¡°Aunque hay que esperar a los resultados, la l¨®gica nos dice que estos tratamientos funcionan si se aplican cuanto antes, en los primeros d¨ªas de la enfermedad, pues se trata de antivirales que bloquean la entrada del virus en las c¨¦lulas y su replicaci¨®n¡±, se?ala. ¡°Probablemente cuando el paciente ya est¨¢ en la UCI es demasiado tarde y hay m¨¢s probabilidades de que haya efectos secundarios. Los tratamientos para esta enfermedad tienen que llegar con antelaci¨®n para evitar complicaciones y no siempre es f¨¢cil, sobre todo en los pacientes que llegan al hospital ya con enfermedad avanzada¡±, resalta. La especialista opina que hay que saber ver los datos positivos, aunque a¨²n no tengan validez estad¨ªstica. Esto sucede no solo con remdesivir, sino tambi¨¦n con los antivirales lopinavir/ritonavir, en los que parece que hay una tendencia a mostrar beneficios t¨ªmidos. En cualquier caso, por ahora, ¡°ninguno de los posibles tratamientos evita que los enfermos acaben en la UCI o que mueran, solo consiguen que se recuperen antes, lo que pone en duda si estar¨ªa justificado un tratamiento caro que solo consiga esto¡±, concluye.

Puedes escribirnos a nuno@esmateria.com o seguir a MATERIA en Facebook, Twitter, Instagram o suscribirte aqu¨ª a nuestra Newsletter.

Informaci¨®n sobre el coronavirus

- Aqu¨ª puede seguir la ¨²ltima hora sobre la evoluci¨®n de la pandemia

- As¨ª evoluciona la curva del coronavirus en Espa?a y en cada autonom¨ªa

- Preguntas y respuestas sobre el coronavirus

- Gu¨ªa de actuaci¨®n ante la enfermedad

- En caso de tener s¨ªntomas, estos son los tel¨¦fonos que se han habilitado en cada comunidad

- Pinche aqu¨ª para suscribirse a la newsletter diaria sobre la pandemia