¡°Si encontramos la manera de que un virus mute m¨¢s de lo normal, lo podemos extinguir¡±

Dice el vir¨®logo Esteban Domingo que la humanidad no se da cuenta de hasta qu¨¦ punto vive inundada de virus de todo tipo. Una persona infectada por un determinado virus puede tener hasta un bill¨®n de part¨ªculas virales infectivas en su cuerpo. Hay m¨¢s virus dentro de una sola persona que personas han existido en toda la historia. Domingo, nacido en Barcelona hace 77 a?os, se enter¨® el lunes por la noche de que su nombre figura ya en uno de los olimpos de la ciencia mundial. Un colega estadounidense le comunic¨® que le acababan de nombrar miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE UU, fundada por el presidente Abraham Lincoln en 1863. Solo nueve investigadores de instituciones espa?olas hab¨ªan sido elegidos para este selecto club a lo largo de este siglo y medio. Domingo es el d¨¦cimo.

El vir¨®logo, del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa, en Madrid, ha ayudado a cambiar el concepto de virus ARN, un grupo que incluye el de la gripe, el del sarampi¨®n, el del ¨¦bola y el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, entre much¨ªsimos otros. Estos virus son b¨¢sicamente un texto recubierto de prote¨ªna con instrucciones para hacer copias de s¨ª mismos. El texto est¨¢ escrito con combinaciones de cuatro compuestos qu¨ªmicos (a, g, c, u), as¨ª que la secuencia gen¨¦tica de un virus se puede leer as¨ª: gcugguaaugcaacagaa¡­ Cuando Domingo comenz¨® a investigar en la d¨¦cada de 1970, ¡°la idea era que el material gen¨¦tico era en cierto modo inmutable¡±, recuerda. Su equipo fue pionero en demostrar que, nada m¨¢s entrar en un ser vivo, un virus con una secuencia gen¨¦tica definida se multiplica acumulando errores, de una letra por otra, hasta formar ¡°una nube de mutantes¡±, distintos los unos de los otros pero agrupables en ¡°cuasiespecies virales¡±.

El descubrimiento fue revolucionario. No es lo mismo luchar contra un virus definido que pelear contra innumerables mutantes, entre los que habr¨¢ algunos resistentes a un tratamiento y otros insensibles a la vacuna. Domingo, concentrado hasta ahora en la hepatitis C, pero ya con la vista puesta en el nuevo coronavirus, trabaja para ¡°matar a los virus con sus propias armas¡±, fomentando con f¨¢rmacos hasta l¨ªmites insostenibles su capacidad de mutar, en una estrategia bautizada mutag¨¦nesis letal: ¡°mutar al virus hasta la muerte¡±.

Pregunta. Usted ha ayudado a cambiar el concepto de virus.

Respuesta. La primera contribuci¨®n de nuestro grupo fue entender, estudiando varios virus, que su material gen¨¦tico no era algo fijo que se pudiera escribir en un cat¨¢logo, sino que cada virus consist¨ªa en nubes de mutantes. Y m¨¢s todav¨ªa: la nube de mutantes del virus de la gripe que circula en el organismo de una persona infectada es distinta de la m¨ªa. Y lo que circula en un individuo infectado en Brasil es distinto de lo que circula en un individuo infectado en Corea del Sur. Los virus son nubes de mutantes. Este es el concepto de cuasiespecies.

P. ?Qu¨¦ implicaciones tiene esto?

R. Muchas, porque quiere decir que el virus es diverso y est¨¢ preparado para responder a diversos ambientes que se le puedan presentar. Es decir, un virus no solamente est¨¢ adaptado en un momento dado a un ambiente, sea una c¨¦lula o un se?or, sino que al tratarse de una nube de mutantes tiene cierto potencial para buscar otros sitios para multiplicarse y adaptarse. La mutaci¨®n no es un hecho extraordinario. La mutaci¨®n es su modus vivendi. Es su manera de funcionar.

¡°Los virus son nubes de mutantes¡±

P. Usted propone una nueva manera de combatir los virus, llamada mutag¨¦nesis letal.

R. Esto s¨ª que lo empezamos nosotros y ahora es un campo bastante importante de trabajo en varios laboratorios de virolog¨ªa por todo el mundo. Mutag¨¦nesis letal quiere decir que, si encontramos la manera de que el virus mute m¨¢s de lo normal, lo podemos extinguir. El virus tiene como una de sus armas mutar, as¨ª que nosotros hacemos que mute m¨¢s, se va deteriorando por exceso de mutaciones y acaba muerto. Mutag¨¦nesis letal: mutar al virus hasta la muerte.

P. ?Hay ensayos de f¨¢rmacos que produzcan mutag¨¦nesis letal contra el nuevo coronavirus?

R. S¨ª, hay un trabajo que ha salido hace muy poco, en el que prueban un f¨¢rmaco que act¨²a como mut¨¢geno letal [es el f¨¢rmaco experimental NHC/EIDD-2801, probado en c¨¦lulas humanas en el laboratorio del investigador estadounidense Ralph Baric, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill]. Nosotros queremos trabajar en la covid-19 en el futuro y esperamos que la mutag¨¦nesis letal pueda ser un punto de arranque, porque ya hay un precedente de que puede funcionar.

P. ?El nuevo coronavirus tambi¨¦n es una nube de mutantes?

R. Tambi¨¦n. Por las investigaciones preliminares que est¨¢n saliendo y por lo que sabemos de otros coronavirus, todo apunta a que este virus no va a ser fundamentalmente distinto de los dem¨¢s y tendr¨¢ un comportamiento parecido en cuanto a ser nubes de mutantes. Es un virus ARN y se est¨¢ viendo lo esperable: cuasiespecies y r¨¢pida evoluci¨®n en la naturaleza. No solamente son nubes de mutantes, sino que si comparas el virus de China con el de Brasil o el de Espa?a van siendo todos distintos, como es de esperar.

¡°Si comparas el virus de China con el de Brasil o el de Espa?a van siendo todos distintos, como es de esperar¡±

P. Si dos personas est¨¢n infectadas por el nuevo coronavirus, ?una persona es una nube de mutantes diferente de la otra?

R. S¨ª, esto es lo que se predice que ocurra. Esto es lo que ocurre con otros virus que se han estudiado bien, por ejemplo el de la hepatitis C y otros muchos. Las nubes de mutantes son todas distintas. Y adem¨¢s esta nube de mutantes es din¨¢mica, cambia en funci¨®n del tiempo. Cuando est¨¢s infectado por el virus de la gripe, si te hacen un an¨¢lisis de la nube de mutantes el primer d¨ªa y otro el segundo d¨ªa despu¨¦s de la infecci¨®n los resultados ser¨¢n distintos. Todo esto parece una cosa revolucionaria y muy nueva, pero hay una explicaci¨®n: hasta ahora no ten¨ªamos buenos m¨¦todos para secuenciar lo que hay en una nube de mutantes. Y ahora tenemos t¨¦cnicas de secuenciaci¨®n masiva, con capacidad de sacar miles y miles de secuencias gen¨¦ticas, a veces millones, de una muestra biol¨®gica.

P. ?Las nubes de mutantes de una persona infectada por el nuevo coronavirus tambi¨¦n ir¨¢n cambiando con el tiempo?

R. De este todav¨ªa no se sabe, claro, hay que hacer m¨¢s experimentos. Los estudios que han salido hasta ahora muestran que hay nubes de mutantes. Lo que todav¨ªa no he visto es una comparaci¨®n de nubes de mutantes en un mismo individuo en funci¨®n del tiempo. Creo que este tipo de experimento todav¨ªa no se ha hecho, entre otras cosas porque hay cuestiones m¨¢s urgentes, como combatir la enfermedad.

P. Pero s¨ª podemos pensar que dos personas infectadas en una misma ciudad ser¨ªan nubes de mutantes de SARS-CoV-2 distintas.

R. Yo estoy casi seguro de que s¨ª. Y si resultara que no ser¨ªa un resultado m¨¢s sorprendente que si resultara que s¨ª.

P. Parece que, en una misma cadena de transmisi¨®n entre personas, el nuevo coronavirus tiene un ritmo de alrededor de dos mutaciones al mes, o unas 25 al a?o, con un genoma de casi 30.000 letras. No es mucho.

R. Pero estas mutaciones son las que se acumulan, no las que hay en un individuo infectado. Una nube de mutantes quiere decir que tienes un conjunto muy heterog¨¦neo. De eso, lo que sale adelante es una especie de promedio que es el que infecta a otro se?or. Y ese se?or genera su nube de mutantes. Y de ese se?or sale otro promedio que saltar¨¢ a otro se?or. Son dos c¨¢lculos muy distintos: las diferencias dentro de un espectro de mutantes y lo que se acumula en promedio en funci¨®n del tiempo. Por otro lado, yo recuerdo trabajos iniciales con el virus de la hepatitis C, en los que tambi¨¦n dec¨ªan que la velocidad de mutaci¨®n tampoco era muy alta, pero pasadas d¨¦cadas de estudio se ha visto que la velocidad con la que cambia el virus de la hepatitis C es alt¨ªsima.

¡°Hay muchas mutaciones en las nubes de mutantes. Y una mutaci¨®n es como una loter¨ªa¡±

P. En cualquier caso, expertos en coronavirus como Luis Enjuanes esperan que el SARS-CoV-2 pierda patogenicidad, no que la gane.

R. S¨ª, puede ser, pero las mutaciones ocurren al azar. Esas mutaciones pueden hacer cosas realmente negativas, como que de repente el virus encuentre una manera de meterse en el sistema nervioso. Puedes tener una patolog¨ªa at¨ªpica por unas mutaciones que le han ocurrido al virus y que mira por d¨®nde te causan una patolog¨ªa tremenda e inesperada. Tambi¨¦n puede haber mutaciones debilitantes, efectivamente. Las mutaciones pueden quitar virulencia. Pero t¨² no puedes decir que las mutaciones van a ser beneficiosas. Hay muchas mutaciones en las nubes de mutantes. Y una mutaci¨®n es como una loter¨ªa. ?Va a salir un virus m¨¢s o menos virulento? Yo no me atrever¨ªa a anticiparlo. Hay mucha impredecibilidad en la evoluci¨®n de los virus.

P. Si se confirma el comportamiento de nube de mutantes del nuevo coronavirus, ?cu¨¢les son las implicaciones para el tratamiento o para el futuro de la enfermedad?

R. Si atacas al virus con un solo f¨¢rmaco, es muy f¨¢cil que surja un mutante resistente y que los antivirales dejen de funcionar. En los a?os ochenta y noventa esto result¨® patente con el virus del sida. Si un virus realmente tiene este comportamiento de nube de mutantes, como lo tiene tambi¨¦n el virus del sida, lo que tienes que hacer es atacarle a la vez al menos con dos f¨¢rmacos o, si puedes, con tres, porque un mismo virus tendr¨ªa que mutar en varios sitios a la vez para escaparse de esta mezcla de f¨¢rmacos. Estad¨ªsticamente, las probabilidades de frenar la infecci¨®n son mucho m¨¢s altas si lo atacas con una combinaci¨®n de antivirales que si lo atacas simplemente con un antiviral. Las nubes de mutantes tambi¨¦n tienen implicaciones para las vacunas. Cuando un virus cambia puede dar lugar a fracasos de vacunas. La vacuna de la gripe se renueva cada a?o porque el virus va cambiando. El virus de la hepatitis C tiene unos tratamientos excelentes, pero no hay vacuna. Yo no me atrevo a decir d¨®nde estar¨¢ el coronavirus, si habr¨¢ una vacuna que tendr¨¢ una efectividad muy duradera o si habr¨¢ una vacuna que requerir¨¢ una renovaci¨®n cada a?o o dos. Esto es una gran inc¨®gnita.

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