El extra?o caso en el sistema inmune que protege a los tumores en vez de atacarlos

A la doctora Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), le gusta usar una analog¨ªa de la vida cotidiana para explicar c¨®mo una prote¨ªna llamada midkina, encontrada en muchos tumores cancer¨ªgenos, es capaz de alterar el funcionamiento del sistema inmune no solo para evitar que ataque a las c¨¦lulas enfermas, sino incluso para que las proteja y coopere con su desarrollo. ¡°Podemos equiparar al sistema inmune, que es el mecanismo de defensa que tiene el organismo para protegerse de pat¨®genos, de bacterias y del c¨¢ncer, con la polic¨ªa; y a las c¨¦lulas cancer¨ªgenas, con los ladrones¡±, dice Soengas. ¡°Cuando todo funciona bien, la polic¨ªa identifica y ataca a los ladrones; el problema se da cuando los ladrones pervierten a la polic¨ªa¡±. En este caso, el dinero que usan los delincuentes para poner de su lado a las fuerzas de seguridad ser¨ªa la prote¨ªna midkina.

Soengas cuenta por tel¨¦fono que ella y su grupo de trabajo han descubierto c¨®mo las c¨¦lulas del melanoma, el c¨¢ncer de piel m¨¢s letal en seres humanos, son capaces de enga?ar e infiltrar a los mecanismos de defensa para que favorezcan el crecimiento del tumor. ¡°Lo m¨¢s importante es que tambi¨¦n pudimos comprobar que al bloquear a la prote¨ªna midkina, el sistema inmunitario volvi¨® a atacar y a eliminar a las c¨¦lulas cancer¨ªgenas, a los agentes corruptos¡±. Al quitar el dinero, la polic¨ªa comenz¨® a perseguir de nuevo a los ladrones. Estos dos hallazgos, publicados este lunes en la revista Nature Medicine, constituyen uno de los mayores avances recientes en la lucha para curar el melanoma, una enfermedad que afecta a m¨¢s de 100.000 nuevas personas cada a?o solo en EE.UU. Los descubrimientos tienen importantes implicaciones cl¨ªnicas y son aplicables a otros tipos de c¨¢ncer.

Marcus Bosenberg, director del Centro de Investigaciones del C¨¢ncer de Piel de la Universidad de Yale, afirma que el trabajo de Soengas y su equipo proporciona una explicaci¨®n de c¨®mo el melanoma puede volverse resistente a las terapias inmunes. ¡°Conocer esta informaci¨®n puede permitir a los cient¨ªficos desarrollar nuevas estrategias que prevengan la resistencia a la inmunoterapia que se da en aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma avanzado¡±, dice Bosenberg. Para el investigador estadounidense, la importancia de este estudio radica en que demuestra c¨®mo desarrollar mecanismos que bloqueen la midkina puede aumentar la supervivencia de los pacientes con melanoma.

Doctor Jekyll y mister Hyde

La doctora Soengas usa tambi¨¦n una analog¨ªa literaria para describir el funcionamiento de Midkine. ¡°Es c¨®mo El extra?o caso del doctor Jekyll y mister Hyde". En principio, la funci¨®n del sistema inmunitario es buena, est¨¢ dise?ado para protegernos a trav¨¦s de una serie de c¨¦lulas que atacan a las bacterias o a los tumores cancer¨ªgenos. ¡°Hasta ah¨ª se manifiesta el bondadoso doctor Jekyll¡±, dice Soengas, pero todo cambia cuando el personaje de la novela corta escrita por Robert Louis Stevenson se toma una p¨®cima m¨¢gica y se convierte en el perverso Edward Hyde, un delincuente capaz de cualquier crimen. La p¨®cima que altera la identidad ser¨ªa la prote¨ªna midkina, y el se?or Hyde, el sistema inmune que en vez de atacar el tumor, lo protege y lo ayuda a crecer, ocasionando en muchos casos la muerte del paciente.

Daniela Cerezo, primera autora del trabajo, y David Olmeda, investigador del CNIO y codirector del estudio, explican que la investigaci¨®n muestra c¨®mo los pacientes en los que la prote¨ªna est¨¢ m¨¢s presente tienen peor pron¨®stico y son m¨¢s resistentes a la inmunoterapia, y c¨®mo al bloquear la midkina en modelos de animales se logr¨® que los macr¨®fagos y linfocitos del sistema inmune recuperaran su funcionamiento normal y volvieran a atacar al tumor. En el caso del melanoma, la estrategia terap¨¦utica deber¨ªa ser dual, insisten los investigadores. No basta con desactivar los frenos con los que las c¨¦lulas del c¨¢ncer evitan ser atacadas por las del sistema inmunitario ¨Cla llamada inhibici¨®n de puntos de control inmunitario¨C que es lo que se hace hoy en d¨ªa, sino que tambi¨¦n deber¨ªa inhibirse la midkina, para que las c¨¦lulas defensivas recuperen su funci¨®n. ¡°Adem¨¢s del melanoma¡±, dice Olmeda, "se estudiaron otros tumorales, como gliomas, el c¨¢ncer de pulm¨®n y el c¨¢ncer de ri?¨®n en los que la funci¨®n de la midkina se repite. Consideramos que nuestros datos tendr¨¢n un amplio impacto en distintas patolog¨ªas¡±.

Glenn Merlino, investigador del Instituto Nacional del C¨¢ncer de Estados Unidos, coincide con Olmeda al valorar la relevancia del trabajo. ¡°Este estudio descubre un nuevo enfoque para hacer que las c¨¦lulas de melanoma sean m¨¢s receptivas al bloqueo de puntos de control inmunol¨®gico. Tambi¨¦n demuestra que la inhibici¨®n de la midkina debe ser el nuevo objetivo terap¨¦utico para curar el melanoma en los pacientes m¨¢s graves", escribe Merlino por correo electr¨®nico. Y a?ade: ¡°Existe una sugerencia significativa de que los pacientes con otros tipos de c¨¢ncer tambi¨¦n pueden beneficiarse del los nuevos tratamiento¡±.

Soluciones

En el trabajo se demuestran dos formas de acabar con el dinero para corromper a la polic¨ªa o de destruir la p¨®cima que convierte al doctor Jekyll en el se?or Hyde. ¡°Hay dos estrategias para inhibir a Midkine. Una es utilizar un compuesto farmacol¨®gico que interfiera con el crecimiento de la prote¨ªna. La otra es bloquearlo gen¨¦ticamente con t¨¦cnicas como CRISPR¡±. Para Soengas, el siguiente paso de la investigaci¨®n es perfeccionar esas t¨¦cnicas de inhibici¨®n en animales y probarlas en estudios cl¨ªnicos con humanos.

Xos¨¦ Ram¨®n Bustelo, investigador en el Centro de Investigaci¨®n del C¨¢ncer del CSIC, afirma que este trabajo es muy importante porque no solo identifica una nueva funci¨®n biol¨®gica desconocida para una mol¨¦cula implicada en el melanoma, sino que ampl¨ªa las ramificaciones terap¨¦uticas de la inmunoterapia en la cura de varios tipos de c¨¢ncer."Este estudio ilumina v¨ªas con las que potencialmente podemos tratar de forma m¨¢s eficiente a los pacientes con melanoma", afirma por tel¨¦fono Bustelo. Y a?ade: ¡°El trabajo est¨¢ hecho de forma muy rigurosa. Los resultados se han corroborado a trav¨¦s de varias v¨ªas experimentales, es muy s¨®lido y da pistas muy esperanzadoras para los pacientes con estas patolog¨ªas¡±.

Los investigadores ajenos al trabajo Bosenberg, Merlino y Bustelo, autoridades mundiales en el estudio del melanoma, insisten en que gracias al estudio de la doctora Soengas y de su equipo, bloquear la prote¨ªna midkina es ahora una estrategia atractiva para usar al tiempo con otras terapias inmunes y lograr salvar miles de vidas. Merlino a?ade que el estudio proporciona ¡°otro excelente ejemplo de c¨®mo los datos del modelo de rat¨®n ahora pueden integrarse con conjuntos de datos de seres humanos con el objetivo de mejorar la atenci¨®n cl¨ªnica a pacientes con c¨¢nceres graves¡±.

La doctora Soengas afirma que el melanoma es un ejemplo de c¨®mo la investigaci¨®n cient¨ªfica ha cambiado completamente las perspectivas de tratamiento de los pacientes. ¡°Cuando empec¨¦ a trabajar en el melanoma en el a?o 2000, menos del 15% de los pacientes respond¨ªan positivamente a la inmunoterapia; hoy en d¨ªa hay respuestas positivas en el 60%¡±, dice Soengas. Y reconoce que la investigaci¨®n est¨¢ enfocada en entender por qu¨¦ a¨²n el 40% de los pacientes son resistentes. ¡°Hay que ser optimistas, pero cautos. No se ha curado todav¨ªa el melanoma, pero es un paso hacia entenderlo mejor y hacer tratamientos m¨¢s efectivos y eficientes¡±, concluye Soengas.

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