Identificado el mecanismo de una de las mutaciones m¨¢s frecuentes en los tumores

Una explicaci¨®n simplificada del c¨¢ncer es que se trata del desarrollo de c¨¦lulas anormales que se dividen, crecen y se diseminan sin control. La divisi¨®n celular es un mecanismo biol¨®gico natural, pero cualquier fallo en el proceso de replicaci¨®n y transcripci¨®n del material gen¨¦tico puede hacer que la c¨¦lula, en vez de morir de forma natural, comience a dividirse sin l¨ªmite formando las masas, denominadas tumores o neoplasias, que terminan por destruir y sustituir tejidos normales. Una investigaci¨®n de la Universidad de Sevilla (US) en el Centro Andaluz de Biolog¨ªa Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), publicada en Nature Genetics, ha identificado el mecanismo de una de las mutaciones (cambios en la secuencia natural del ADN) m¨¢s frecuentes en los tumores, un hallazgo fundamental para entender los procesos cancer¨ªgenos y buscar soluciones.

Si la replicaci¨®n celular fuera como copiar un libro, el ADN ser¨ªan las letras, que deben situarse exactamente igual en un nuevo ejemplar para que el mensaje sea correcto y la copia cumpla su funci¨®n. Algunos genes act¨²an de supresores tumorales, como el P53, y se encargan de producir prote¨ªnas que vigilan y controlan los procesos de transcripci¨®n y replicaci¨®n. Un cambio (mutaci¨®n) en estos genes puede hacer que no cumplan su funci¨®n y comience la divisi¨®n celular sin control.

Las alteraciones en el P53, conocido como el ¡°guardi¨¢n del genoma¡±, son las m¨¢s habituales detectadas en los tumores. Pero hay otro grupo cuyo mecanismo de mutaci¨®n ha sido descubierto por los investigadores espa?oles y que da origen a la segunda mutaci¨®n m¨¢s frecuente en los c¨¢nceres.

Este nuevo mecanismo, cuyo papel no estaba claro hasta la investigaci¨®n reci¨¦n publicada, comienza en un complejo de prote¨ªnas, conocido como cromatina SWI/SNF (SwItch/Sucrose Non Fermentable), que tiene como funci¨®n remodelar y acomodar la cubierta del ADN (histonas) para permitir la expresi¨®n de los genes o la replicaci¨®n del genoma. En ese proceso de actuar sobre el envoltorio del ADN juega un papel fundamental el Brahma-related gene-1 (BRG1), un componente de la cromatina y modulador cr¨ªtico para regular la transcripci¨®n, reparaci¨®n y recombinaci¨®n gen¨¦tica en los procesos celulares.

El remodelador SWI/SNF es como el vigilante de una v¨ªa por la que circulan dos trenes en direcci¨®n opuesta. Si no regula el tr¨¢fico, se produce una cat¨¢strofe

Andr¨¦s Aguilera, catedr¨¢tico de gen¨¦tica de la Universidad de Sevilla

Sin estos elementos, los procesos de replicaci¨®n y transcripci¨®n chocan y se genera la inestabilidad que caracteriza a los tumores. El catedr¨¢tico de gen¨¦tica de la Universidad de Sevilla Andr¨¦s Aguilera, director del estudio, cuyo autor principal es Aleix Bayona-Feliu, lo simplifica para explicarlo. ¡°El remodelador SWI/SNF es como el vigilante de una v¨ªa por la que circulan dos trenes en direcci¨®n opuesta. Si no regula el tr¨¢fico, se produce una cat¨¢strofe¡±. De esta forma, cualquier alteraci¨®n en el complejo SWI/SNF, vigilante de ese tr¨¢fico, genera la inestabilidad gen¨¦tica, que est¨¢ detr¨¢s de la mayor¨ªa de tumores.

¡°El complejo SWI/SNF es necesario para que las c¨¦lulas puedan resolver los conflictos que se dan en los cromosomas cuando las maquinarias de transcripci¨®n y replicaci¨®n colisionan en un mismo sitio obstaculiz¨¢ndose mutuamente¡±, explica Aguilera.

Una mutaci¨®n inicial se produce accidentalmente y, si esta afecta al polic¨ªa que regula el tr¨¢fico en el ADN, en este caso SWI/SNF, o la divisi¨®n celular, la c¨¦lula pierde el control sobre la integridad del genoma y comienza la cascada de alteraciones gen¨¦ticas

Andr¨¦s Aguilera, catedr¨¢tico de gen¨¦tica de la Universidad de Sevilla

El resultado del fallo causado por las mutaciones en el complejo SWI/SNF es la generaci¨®n y acumulaci¨®n de mol¨¦culas h¨ªbridas de ADN y ARN que resultan t¨®xicas y que los investigadores creen que est¨¢n presentes de forma frecuente en los tumores. Seg¨²n el estudio, ¡°el impacto de las alteraciones de SWI/SNF podr¨ªa explicar la prevalencia de sus mutaciones en las neoplasias malignas humanas y por qu¨¦ los factores de este complejo est¨¢n mutados m¨¢s ampliamente que cualquier otro supresor tumoral u oncog¨¦n¡±.

Aguilera explica: ¡°Una mutaci¨®n inicial se produce accidentalmente y, si esta afecta al polic¨ªa que regula el tr¨¢fico en el ADN, en este caso SWI/SNF, o la divisi¨®n celular, la c¨¦lula pierde el control sobre la integridad del genoma y comienza la cascada de alteraciones gen¨¦ticas que pueden desembocar en c¨¢ncer. Identificar esta mutaci¨®n en sus primeras fases permitir¨ªa establecer un biomarcador en estados muy iniciales del c¨¢ncer y, en un futuro, ser usadas en prevenci¨®n y terapias personalizadas¡±.

Hao Zhu, investigador del Children¡¯s Medical Center Research Institute del hospital UT Southwestern (Texas), y autor de otro estudio sobre la cromatina publicado en Nature cancer, coincide en que los complejos de cromatina SWI/SNF desempe?an un papel crucial en el desarrollo de tejidos normales y, cuando se alteran, pueden conducir al desarrollo del c¨¢ncer: ¡°Estos complejos son com¨²nmente alterados por mutaciones en los genes que los codifican, pero se conoce poco c¨®mo esto conduce al tumor. Si bien est¨¢ muy claro que los componentes SWI/SNF son defectuosos en casi todos los tipos de c¨¢ncer, todav¨ªa hay confusi¨®n sobre c¨®mo las mutaciones en los componentes conducen a enfermedades¡±.

Para Zachary Mandell, autor de un estudio publicado en eLife sobre el ciclo de transcripci¨®n gen¨¦tica, ¡°este proceso est¨¢ muy coordinado con el fin de asegurar que los genes correctos se expresen en los momentos y niveles adecuados para que la c¨¦lula funcione correctamente¡±. ¡°Estamos interesados en entender los mecanismos que permiten a la c¨¦lula detener la transcripci¨®n en lugares precisos a lo largo del genoma¡±, afirma.

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