Gen P53, asesino y polic¨ªa

Es una historia fascinante. Una historia en la que un malo, mal¨ªsimo, un perfecto asesino, se convierte de repente en bueno, buen¨ªsimo, en un magistral guardi¨¢n del bien. Pero, como el famoso protagonista de Stevenson, sigue siendo al mismo tiempo Dr. Jekyll y Mr. Hyde, a ratos asesino, a ratos polic¨ªa. Tambi¨¦n es una historia con un toque calvinista de la que, en alg¨²n momento, se desprende la idea de que todo lo bueno esconde su parte de maldad. Y es una historia con suspense, porque en el aire flota un posible premio Nobel dif¨ªcil de adjudicar. Por si fuera poco, en-globa bajo el mismo techo a dos de los ogros del siglo: el c¨¢ncer y el envejecimiento.

Aunque lo parezca, no es un relato policiaco. Es s¨®lo la trayectoria apasionante de un gen, el m¨¢s famoso de todos los genes, un superg¨¦n. Porque p53, que as¨ª se llama el protagonista, ha conseguido traspasar la barrera investigadora de genetistas, bioqu¨ªmicos, bi¨®logos moleculares y m¨¦dicos, para saltar a los medios de comunicaci¨®n no especializados.

Se le conoce como el guardi¨¢n del genoma, el polic¨ªa de los oncogenes, el gen asesino, el gen protagonista y muchas cosas m¨¢s. Todav¨ªa es joven, no ha cumplido a¨²n 30 a?os, lo que en investigaci¨®n es una nader¨ªa, y por eso sorprende su r¨¢pida fama. En 1993 fue declarado "el gen m¨¢s importante del a?o" y, desde entonces, no ha hecho m¨¢s que ganar terreno. Es el ¨²nico gen al que se dedica en exclusiva un congreso internacional cada dos a?os. Se le ha estudiado, y se le estudia, en todos los aspectos que puedan imaginarse, y su posible manipulaci¨®n es una diana codiciada por los grandes laboratorios farmac¨¦uticos del mundo que buscan contrarreloj un f¨¢rmaco que se perfila cercano.

?Qu¨¦ le hace tan fascinante? El investigador Manuel Serrano, jefe del grupo de Supresi¨®n Tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), que lleva a?os trabajando en p53, lo tiene clar¨ªsimo. "Es un gen clave; por eso es la estrella de los genes". La explicaci¨®n de Serrano, como la de tantos investigadores que en todo el mundo se dedican al "gen estrella", es sencilla: p53 es clave, porque es el gen que con m¨¢s frecuencia se encuentra mutado en el c¨¢ncer.

Para que haya un c¨¢ncer p53 tiene que estar inactivado, y lo est¨¢ en el 55% de los c¨¢nceres m¨¢s comunes: mama, colon, pulm¨®n, vejiga, linfoma. "P53 es un gen que se activa s¨®lo en situaci¨®n de estr¨¦s, cuando hay da?o en una c¨¦lula. Es un detector de situaciones peligrosas, un sensor; por eso se le llama "guardi¨¢n" o "polic¨ªa", porque cualquier alteraci¨®n que haya en la c¨¦lula, y hay muchas asociadas al c¨¢ncer, lo activa. Entonces, p53 bloquea o mata la c¨¦lula alterada, impide su proliferaci¨®n o divisi¨®n celular. En definitiva, imposibilita la propagaci¨®n de la c¨¦lula da?ada por apoptosis (suicidio celular) o porque la mantiene bloqueada sin dejarla reproducirse", explica Serrano. Crucial a la hora de prevenir el c¨¢ncer, p53 es un gen anticanceroso que en circunstancias normales nos defiende de la enfermedad.

Cuando fue descubierto, en 1979 (su nombre se debe a que la prote¨ªna que lo codifica tiene un peso molecular aproximado de 53.000), entr¨® enseguida a formar parte de la lista de los genes malos, los oncogenes o genes causantes del c¨¢ncer. Pero, en 1989, pas¨® a integrar el grupo de los buenos, el de los supresores tumorales que inhiben o detienen la divisi¨®n celular —el c¨¢ncer se produce por una acumulaci¨®n de da?os gen¨¦ticos originados por c¨¦lulas que se multiplican sin control—. Pas¨® que su primera identificaci¨®n se hizo con una de sus formas mutadas, y nocivas, no con su estado natural.

Esta curiosa doble funci¨®n puede tener la culpa de que a¨²n no se haya concedido el Nobel a los supresores tumorales, como se hizo en su d¨ªa con los oncogenes. Quiz¨¢ porque, como se pregunta Serrano, "?a qui¨¦n se lo dan?, ?a los tres investigadores que descubrieron una versi¨®n mutada y pensaron que era un oncog¨¦n, o a quien, una d¨¦cada despu¨¦s, se dio cuenta de que era un gen supresor?

?P53 es igual en todos los humanos? "S¨ª, en general, pero no es id¨¦ntico; hay min¨²sculas variaciones que tienen un peque?o impacto en su funci¨®n", dice Serrano, que a?ade: "Una cosa es clara: un c¨¢ncer no puede existir con p53 funcionando a tope". Y el investigador se?ala un hecho importante recientemente descubierto que viene a a?adir brillo al gen estrella. "Sab¨ªamos que p53 est¨¢ relacionado con el c¨¢ncer, y ahora se ha demostrado que tambi¨¦n lo est¨¢ con el envejecimiento". Y es en esta faceta en la que el grupo de Serrano, junto con el de Mar¨ªa Blasco, tambi¨¦n del CNIO, investiga con notables resultados publicados en Nature.

Su laboratorio ha fabricado unos superratones modificados gen¨¦ticamente, con m¨¢s p53, que son m¨¢s resistentes al c¨¢ncer. "Eso era lo esperado, pero la novedad fue ver que esos animales envejec¨ªan m¨¢s lentamente, viv¨ªan un poco m¨¢s. Eso nos hizo pensar que p53 tambi¨¦n pod¨ªa estar protegiendo del envejecimiento. Una forma de explicarlo sencillamente es decir que el da?o causado en la c¨¦lula, del tipo que sea —de alta intensidad, asociado al c¨¢ncer, o de baja intensidad, asociado al envejecimiento—, es el responsable de que haya c¨¢ncer y haya envejecimiento. Y p53 estar¨ªa noqueando ese da?o, disminuy¨¦ndolo". En resumen: p53 protege del c¨¢ncer, pero tambi¨¦n hace que el envejecimiento se retrase.

As¨ª que el famoso gen no s¨®lo es vital para que, haciendo de polic¨ªa o asesino, nuestro organismo desarrolle, o no, alguno de los c¨¢nceres m¨¢s habituales, sino que, adem¨¢s, si pudi¨¦ramos aumentarlo sin contrapartidas perversas, podr¨ªa ralentizar nuestro envejecimiento. Dos p¨¢jaros de un tiro. ?Se puede hacer? Manuel Serrano sonr¨ªe: "?Es el sue?o! Y pensamos que manipulando unos pocos genes podr¨ªa aumentarse much¨ªsimo la longevidad".

Hasta llegar a los superratones del laboratorio de Serrano, se hab¨ªa demostrado que ratones manipulados gen¨¦ticamente con p53 por investigadores estadounidenses estaban protegidos del c¨¢ncer, pero envejec¨ªan prematuramente. Eso hizo pensar que el beneficio anticanceroso de p53 ten¨ªa su contrapartida perversa obligada: m¨¢s envejecimiento. Pero el equipo de Serrano demostr¨® que sus ratones, adem¨¢s de estar protegidos del c¨¢ncer, viv¨ªan m¨¢s tiempo. "De alguna manera", dice el investigador, "la resistencia al c¨¢ncer y al envejecimiento tienen que estar sincronizada. Los ratones, en su entorno natural, para el que han sido seleccionados por la evoluci¨®n, viven muy poco tiempo: seis meses. Los humanos somos de los mam¨ªferos m¨¢s longevos, tenemos una de las mejores resistencias al c¨¢ncer y al envejecimiento, pero la maquinaria molecular de un rat¨®n y un humano es la misma. Eso quiere decir que en esta maquinaria tiene que haber alguna manera de sincronizar ambas cosas, y p53 podr¨ªa ser el medio. Si se aumenta la potencia de p53, se est¨¢ luchando contra el envejecimiento y aumentando la resistencia al c¨¢ncer simult¨¢neamente".

En esta l¨ªnea, Serrano recuerda que los genomas de un chimpanc¨¦ y un humano son pr¨¢cticamente id¨¦nticos en el 99,8%. Sin embargo, la vida m¨¢xima de un chimpanc¨¦ es de 60 a?os y el humano rara vez sobrepasa los 110. La media de un chimpanc¨¦ es de 40 a?os, y la de un humano, de 80. "Debe de haber algo muy sutil en nuestros genes que cambia el hecho de vivir 50 a?os a vivir 100. Entonces, junto con el equipo de Mar¨ªa Blasco, nos disponemos a hacer unas manipulaciones gen¨¦ticas para ver si somos capaces de aumentar la longevidad en los ratones mucho m¨¢s. ?se es nuestro desaf¨ªo. Si conseguimos que un rat¨®n que en el entorno privilegiado de un laboratorio llega a vivir tres a?os pase a vivir seis, ser¨ªa una prueba de que la longevidad es algo flexible y sabr¨ªamos c¨®mo aumentarla".

?Manipular el p53 para estar m¨¢s j¨®venes? "?sa ser¨ªa otra posibilidad, prevenir o ralentizar el envejecimiento, pero por ahora es s¨®lo una simple posibilidad, aunque se intuye cercana", dice Serrano. "Nosotros usamos p53, que es la estrella del c¨¢ncer, pero la estrella de la longevidad es la telomerasa, y ahora, combinando ambos genes, hemos visto que los ratones viven mucho m¨¢s tiempo. Pero ¨¦ste es un proyecto que dirige Mar¨ªa Blasco".

Mar¨ªa Blasco, jefa del grupo de Tel¨®meros y Telomerasa del CNIO, lo sabe casi todo sobre el llamado "gen de la inmortalidad". No en balde, ha sido una de las investigadoras pioneras en el panorama internacional de la telomerasa, una enzima que, cuando se le pone a una c¨¦lula normal, la convierte en inmortal, ya que se encarga de mantener los tel¨®meros, unas estructuras que est¨¢n al final de los cromosomas y que con la edad se van perdiendo. Y cuando alguien se queda sin tel¨®meros en las c¨¦lulas, no hay divisi¨®n posible de ¨¦stas. "No existe vida sin tel¨®meros; si a una especie se le quita la telomerasa, desaparece. Es algo fundamental para la vida y tambi¨¦n para la c¨¦lula tumoral", apostilla Blasco.

As¨ª que parece obligado preguntar a la bi¨®loga molecular si en esta batalla que tienen emprendida, conjuntamente contra el c¨¢ncer y el envejecimiento, es s¨®lo cuesti¨®n de ponerle telomerasa a un rat¨®n para hacerlo inmortal. "La respuesta es no, porque la telomerasa hace que haya m¨¢s c¨¢ncer. Para que haya un tumor, tiene que activarse la telomerasa, y si un rat¨®n tiene m¨¢s telomerasa de lo normal, por ejemplo, haciendo ratones transg¨¦nicos, sabemos que tendr¨¢ m¨¢s tumores. Lo que hemos hecho es utilizar los superratones de Manuel, porque el p53 protege del c¨¢ncer y alarga en un 18% la vida de los ratones, y si a eso le a?adimos el gen de la inmortalidad, la telomerasa, conseguimos que estos ratones multitransg¨¦nicos vivan una media de un 50% m¨¢s, sin c¨¢ncer, lo que son palabras mayores. Eso es lo que hemos descubierto ahora".

Palabras mayores. Porque esta prolongaci¨®n de vida, de un 50%, en los superratones es la m¨¢s larga que se ha descrito en mam¨ªferos. M¨¢s de lo que se consigue con la restricci¨®n cal¨®rica, que es uno de los mecanismos m¨¢s importantes para alargar la vida. "No hemos conseguido todav¨ªa hacer ratones inmortales, lo que quiere decir que probablemente haya m¨¢s cosas, y ¨¦se es el siguiente paso. ?sta es la primera vez que se revela un efecto de la telomerasa en la longevidad. En ning¨²n organismo, ni gusano, ni levadura, se hab¨ªa visto; s¨®lo en c¨¦lulas", asegura Blasco, sin ocultar su satisfacci¨®n.

Se sab¨ªa que la telomerasa es un gen que tiene que ver con el envejecimiento y que, cuando se quita, el organismo envejece antes. "Pero lo que no se sab¨ªa, al menos nadie lo hab¨ªa demostrado hasta ahora, es que, cuando se aumenta, tambi¨¦n aumenta de forma notable la vida del rat¨®n, que es un mam¨ªfero. Y hemos visto que si eliminamos el c¨¢ncer y a la vez aumentamos la telomerasa, conseguimos alargar mucho m¨¢s su vida", dice Blasco, que a?ade que en humanos, muy probablemente pasar¨ªa lo mismo. "Con seguridad, los dos procesos, c¨¢ncer y envejecimiento, han coevolucionado. Nos hace mucha ilusi¨®n ir extendiendo la vida en ratones, porque probablemente haya que tocar pocas cosas para cambiarla. Esto no es un mero juego gen¨¦tico; si conseguimos identificar la combinaci¨®n de genes que alargan la vida de un rat¨®n, podremos pensar en dise?ar nuevos f¨¢rmacos que hagan lo mismo en humanos".

Los deseos de Blasco son en estos momentos el sue?o de cientos de investigadores en todo el mundo, pero sus trabajos pueden parecer todav¨ªa muy b¨¢sicos y alejados de resultados, a corto o medio plazo, para tratamientos oncol¨®gicos. Pero no es as¨ª. P53 se ha convertido en una de las m¨¢s perseguidas dianas de los grandes laboratorios farmac¨¦uticos que buscan aceleradamente un f¨¢rmaco inteligente capaz de actuar en la curaci¨®n del c¨¢ncer. Y ya se perfilan resultados.

En este terreno se hallar¨ªa Nutlin, un compuesto activador de p53 (fabricado por Roche) que se est¨¢ probando en humanos y que entra en el apartado de las llamadas "drogas inteligentes"—est¨¢ dise?ada espec¨ªficamente, se conoce su estructura tridimensional y c¨®mo activa p53 con todo tipo de detalles—. Pero por el momento es todav¨ªa una droga, con problemas pendientes de soluci¨®n para llegar a la categor¨ªa de f¨¢rmaco, y no se utiliza en tratamientos oncol¨®gicos, pero los expertos conf¨ªan en que podr¨¢ hacerse pronto. "La idea al utilizar esta droga, u otras similares, es activar p53 en los tumores donde es funcional pero est¨¢ dormido", dice Manuel Serrano, que se declara optimista en cuanto al tiempo que falta para poder usar estos nuevos f¨¢rmacos.

Un poco m¨¢s cauto, Miguel ?ngel Piris, director del programa de Patolog¨ªa Molecular del CNIO, reconoce que hay diversos compuestos como Nutlin que buscan activar p53 y se encuentran ya en ensayos cl¨ªnicos para testar su utilidad en pacientes. "Pero una cosa es que en el laboratorio sean ¨²tiles para las c¨¦lulas, e incluso tumores inducidos en ratones, y otra que tengamos un protocolo razonable para tratar pacientes. Adem¨¢s, los ensayos cl¨ªnicos con drogas nuevas est¨¢n muy regulados y requiere bastante tiempo alcanzar datos s¨®lidos que justifiquen su uso cl¨ªnico".

Todav¨ªa es pronto para hablar de f¨¢rmacos, pero donde ya se utiliza habitualmente p53 es en el diagn¨®stico de algunos tumores como el de mama, donde cerca de un 20% o 30% de casos han perdido p53 frente a otros que no.

?Cu¨¢l es el inter¨¦s de identificar mutaciones de p53? "En muchos casos, porque identifican formas de c¨¢ncer que son m¨¢s agresivas y que posiblemente requieran una terapia distinta, dado que el c¨¢ncer progresa m¨¢s r¨¢pidamente y son pacientes que van a tener una respuesta m¨¢s pobre a la terapia", afirma Piris, que trabaja en linfomas. "Es un factor de pron¨®stico, pero no es un factor predictivo. Nos permite identificar a pacientes que van a tener una evoluci¨®n cl¨ªnica m¨¢s agresiva, pero, en la mayor¨ªa de los casos, lo que no sabemos todav¨ªa es c¨®mo tratar adecuadamente a estos enfermos".

Los tipos de tumores en los que la mutaci¨®n de p53 es m¨¢s frecuente son los de ovario, es¨®fago, colorrectal, cabeza y cuello, y pulm¨®n. Y los pron¨®sticos m¨¢s desfavorables est¨¢n asociados a los de pulm¨®n, vejiga, linfomas y sarcomas. Pero Piris, que forma parte de un grupo internacional que acumula datos sobre mutaciones de p53 desde hace casi veinte a?os (en 500 casos de linfoma han visto que la mutaci¨®n estaba presente en el 20% de los casos, y eso se correlacionaba con un pron¨®stico desfavorable), es optimista. "Hasta hace poco, no sab¨ªamos siquiera que existieran mutaciones frecuentes en este gen o qu¨¦ funci¨®n ten¨ªa en las c¨¦lulas normales o neopl¨¢sicas. Ahora conocemos m¨¢s acerca de su funci¨®n y c¨®mo se inactiva, bastante acerca de la frecuencia de las mutaciones, y experimentalmente c¨®mo se puede bloquear el efecto de esas mutaciones. Espero que en un futuro seamos capaces de recorrer de forma r¨¢pida el camino que va del conocimiento a la terapia".

Dado que el organismo humano est¨¢ siempre expuesto a da?os ex¨®genos, adem¨¢s de los end¨®genos —en nuestras c¨¦lulas hay a veces errores accidentales—, es bueno saber si se conocen agentes externos, como el alcohol, el tabaco, los insecticidas o la contaminaci¨®n industrial, que faciliten la mutaci¨®n de p53. "Lo cierto es que tanto el tabaco como la radiaci¨®n ultravioleta han sido incriminados como potenciales mut¨¢genos de p53. El c¨¢ncer de pulm¨®n en los fumadores tiene un patr¨®n caracter¨ªstico de mutaciones de p53 que sugiere da?o al ADN debido a los efectos de los carcin¨®genos del tabaco. Un fen¨®meno parecido se observa en las mutaciones de p53 en los tumores cut¨¢neos atribuidos a la radiaci¨®n solar", afirma Piris, que a?ade sonriente: "Pero si pudi¨¦ramos inducir la activaci¨®n de p53 nativo —no el mutado que ejerce como oncog¨¦n—, desaparecer¨ªa el problema".

Doble juego, asesino y guardi¨¢n.