Descifrado el c¨®digo que utilizan las c¨¦lulas para enviarse mensajes a distancia

La mayor conversaci¨®n de un ser humano est¨¢ dentro de s¨ª mismo. Una persona est¨¢ formada por unos 30 billones de c¨¦lulas: las neuronas del cerebro, los gl¨®bulos rojos de la sangre, los adipocitos de la grasa¡­ La comunidad cient¨ªfica pens¨® durante d¨¦cadas que cada una de estas c¨¦lulas tiraba su basura al exterior en unas pelotitas de unas 100 millon¨¦simas de mil¨ªmetro, pero el error era may¨²sculo. El equipo del cient¨ªfico sueco Jan L?tvall descubri¨® hace 15 a?os que esas ves¨ªculas expulsadas, llamadas exosomas, no eran bolsas con desechos, sino paquetes con informaci¨®n gen¨¦tica que viajaban por el cuerpo. Era un sistema de comunicaci¨®n a distancia entre las c¨¦lulas humanas. Un equipo de la Universidad de Harvard (EE UU), encabezado por el bi¨®logo espa?ol Rub¨¦n Garc¨ªa y el m¨¦dico estadounidense Ronald Kahn, ha iluminado ahora los entresijos de esta descomunal conversaci¨®n interna.

Los exosomas est¨¢n protagonizando una revoluci¨®n en la medicina. Las c¨¦lulas sanas env¨ªan mensajes de todo tipo mediante estas ves¨ªculas, pero tambi¨¦n lo hacen las enfermas. Las c¨¦lulas malignas del c¨¢ncer, por ejemplo, utilizan esta v¨ªa de comunicaci¨®n a distancia para preparar la colonizaci¨®n de otros ¨®rganos: la temida met¨¢stasis. Interceptar estos mensajes y descifrarlos permitir¨ªa diagnosticar enfermedades mucho m¨¢s pronto que ahora, a partir de sencillas muestras de sangre u orina. El problema es que no se trata de cotillear el di¨¢logo entre dos c¨¦lulas. Es un guirigay de 30 billones. Y cada c¨¦lula emite miles de ves¨ªculas cada d¨ªa.

Rub¨¦n Garc¨ªa, un bi¨®logo de 35 a?os criado en el municipio madrile?o de Alcorc¨®n, lo describe como una especie de oficina de correos microsc¨®pica, en la que las c¨¦lulas env¨ªan paquetes marcados. ¡°Quiz¨¢s unas ves¨ªculas de una c¨¦lula llevan una carga concreta que va al h¨ªgado y otras ves¨ªculas est¨¢n destinadas a ir al m¨²sculo y llevan otro contenido totalmente distinto. Esta es la hip¨®tesis actual, pero todav¨ªa no hay pruebas¡±, explica el investigador.

El equipo de Garc¨ªa ha estudiado c¨¦lulas de cinco tejidos de ratones ¡ªh¨ªgado, m¨²sculo, vasos sangu¨ªneos, grasa blanca y grasa marr¨®n¡ª y ha comprobado que cada tipo env¨ªa paquetes con un contenido caracter¨ªstico. Los mensajes est¨¢n escritos en un mismo lenguaje: el microARN, unas peque?as mol¨¦culas que son como palabras de unas 20 letras qu¨ªmicas. Los cient¨ªficos de Harvard han descubierto s¨ªlabas espec¨ªficas que determinan si estas palabras tienen que salir de la c¨¦lula o quedarse en ella. ¡°Cada tipo de c¨¦lula tiene sus propios c¨®digos¡±, se?ala Garc¨ªa.

Los nuevos resultados sugieren que s¨ª es posible interceptar un mensaje celular en un an¨¢lisis de sangre y averiguar qu¨¦ tipo de c¨¦lula lo ha enviado, seg¨²n celebra la bi¨®loga peruana Morayma Temoche. ¡°Podr¨ªa ayudar a detectar el c¨¢ncer en estadios tempranos y determinar qu¨¦ tejido est¨¢ comprometido¡±, opina la investigadora, que no ha participado en el estudio. Temoche, de la empresa biotecnol¨®gica estadounidense Metagenomi, se doctor¨® hace dos a?os en la Universidad de Berkeley, en el laboratorio de Randy Schekman, ganador del Nobel de Medicina de 2013 por sus descubrimientos sobre el tr¨¢fico de ves¨ªculas. Los microARN ya se han empleado en los ¨²ltimos a?os como biomarcadores para el diagn¨®stico de algunos tumores, pero su utilidad se ha visto mermada por la complejidad y los errores de las tecnolog¨ªas.

Podr¨ªa ayudar a detectar el c¨¢ncer en estadios tempranos y determinar qu¨¦ tejido est¨¢ comprometido

Morayma Temoche, bi¨®loga

Para Temoche, las secuencias de letras detectadas ahora en los microARN ¡°funcionan como un c¨®digo postal¡±, que determina si el mensaje se env¨ªa o se queda en la c¨¦lula. Si esos c¨®digos son generalizables, argumenta la bi¨®loga, el descubrimiento ser¨ªa ¡°un punto de inflexi¨®n¡±, al permitir que los cient¨ªficos preparen paquetes de mensajes terap¨¦uticos a?adiendo la secuencia de letras necesaria.

Rub¨¦n Garc¨ªa compara el sistema vesicular con ¡°una gran empresa distribuidora, como Amazon¡±. En este ejemplo, los objetos a la venta ser¨ªan los microARN, que ir¨ªan empaquetados en los exosomas y llevar¨ªan ¡°un c¨®digo de barras¡± para identificar su rumbo. ¡°Uno de los mayores retos para los pr¨®ximos a?os es averiguar qu¨¦ marcas, qu¨¦ etiquetas de destino, llevan esos exosomas para transportar su contenido a un ¨®rgano y no a otro¡±, sostiene Garc¨ªa, que planea mudarse este a?o al Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, en Madrid, para investigarlo.

Garc¨ªa trabaja todav¨ªa en el Centro Joslin de Diabetes, de la Escuela de Medicina de Harvard, en Boston. Su laboratorio, dirigido por Ronald Kahn (Louisville, 78 a?os), ya mostr¨® en 2017 que las c¨¦lulas de la grasa liberan una gran cantidad de ves¨ªculas con microARN que circulan por la sangre y pueden regular el metabolismo de la glucosa en el h¨ªgado. En su nuevo estudio, publicado el 22 de diciembre en la revista Nature, Garc¨ªa y sus colegas demuestran en cultivos de c¨¦lulas que es posible controlar esta gesti¨®n hep¨¢tica de los az¨²cares al modificar gen¨¦ticamente el c¨®digo de barras de los microARN de la grasa.

Uno de los mayores retos es averiguar qu¨¦ etiquetas de destino llevan esos exosomas para transportar su contenido a un ¨®rgano y no a otro

Rub¨¦n Garc¨ªa, bi¨®logo

El grupo de Harvard explora ahora posibles tratamientos contra la diabetes y otras enfermedades metab¨®licas, seg¨²n ha explicado Kahn en un comunicado. ¡°Podemos manipular gen¨¦ticamente el microARN en la grasa subcut¨¢nea, f¨¢cilmente accesible, para mejorar el metabolismo en el h¨ªgado, que es un objetivo m¨¢s dif¨ªcil para una terapia g¨¦nica directa. Y, si algo sale mal, siempre podemos extraer la grasa, pero no puedes extirpar el h¨ªgado¡±, ha argumentado Kahn.

Garc¨ªa tambi¨¦n cree que su investigaci¨®n sienta las bases de nuevas estrategias. ¡°Este sistema se puede manipular para hacer que los microARN que te interesen vayan m¨¢s o menos a las ves¨ªculas, usando este medio de comunicaci¨®n para cambiar la expresi¨®n gen¨¦tica de las c¨¦lulas diana y, presumiblemente, su comportamiento¡±, explica el bi¨®logo espa?ol. ¡°Se podr¨ªa obtener tejido de un paciente, modificarlo de tal modo que los microARN que interesen sean cargados en sus ves¨ªculas y que, al volver a ponerlo en el paciente, constituya una fuente constante de ese microARN, enviado en ves¨ªculas a los ¨®rganos donde sea necesario, por ejemplo a los afectados por un tumor u otra enfermedad¡±, hipotetiza Garc¨ªa.

El bi¨®logo espa?ol recuerda los trabajos pioneros de Francisco S¨¢nchez Madrid, Mar¨ªa Mittelbrunn y Carolina Villarroya, tres cient¨ªficos espa?oles que en 2013, en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, descubrieron los primeros c¨®digos compartidos en el microARN emitido por un tipo de gl¨®bulos blancos humanos. El equipo de Garc¨ªa ha identificado m¨¢s c¨®digos de salida de las c¨¦lulas y, por primera vez, ha revelado la existencia de c¨®digos para que el mensaje no salga.

El grupo de Harvard ha empleado c¨¦lulas de rat¨®n. ¡°Pensamos que las c¨¦lulas humanas utilizan el mismo mecanismo, porque, entre los c¨®digos que hemos identificado, hemos obtenido tambi¨¦n el previamente descrito por el equipo de Francisco S¨¢nchez Madrid en c¨¦lulas humanas¡±, precisa Garc¨ªa. ¡°Las secuencias de permanecer en la c¨¦lula tambi¨¦n pueden ser de gran utilidad cl¨ªnica¡±, subraya.

Algunos medicamentos ya utilizan mol¨¦culas similares al microARN para tratar algunas enfermedades. El inclisiran, de la farmac¨¦utica suiza Novartis, reduce la cantidad de colesterol en la sangre, al inhibir la producci¨®n celular de una prote¨ªna que incrementa esos niveles. Garc¨ªa cree que es posible modificar este tipo de mol¨¦culas terap¨¦uticas, a?adiendo los c¨®digos de barras para que permanezcan m¨¢s tiempo en las c¨¦lulas deseadas. ¡°Podr¨ªan ser una especie de potenciador del efecto en el tiempo, para que se necesite inyectar el f¨¢rmaco cada vez menos frecuentemente¡±, conjetura.

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