Una red de investigadores busca antivirales frente a la covid

Hace 10 a?os, el bi¨®logo molecular Pablo Gastaminza buscaba antivirales frente a la hepatitis C en el Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CNB-CSIC). No imaginaba entonces que el virus, que lleg¨® a ser uno de los m¨¢s problem¨¢ticos a nivel mundial junto con el VIH, acabar¨ªa por poder curarse eficazmente gracias al avance en el desarrollo de estos compuestos. As¨ª que Gastaminza se vio obligado a reciclarse. El cient¨ªfico pas¨® a investigar f¨¢rmacos frente a virus transmitidos por mosquitos, un problema cada vez mayor en Espa?a debido en gran parte al cambio clim¨¢tico. Pero el SARS-CoV-2 entr¨® ¡°como un vendaval¡±, en palabras del cient¨ªfico, y con ¨¦l la necesidad de un tratamiento. El CNB fue uno de los centros que se puso manos a la obra. ¡°Desde el CNB hicimos una llamada a instituciones del pa¨ªs para recibir colecciones de compuestos que pudieran tener una actividad antiviral. La respuesta fue fant¨¢stica y eso permiti¨® crear una plataforma de antivirales que ha analizado m¨¢s de 8.000 compuestos distintos¡±, explica el directo del centro, Mario Mellado.

La plataforma de cribado o screening de antivirales forma parte del Plan Integral que el centro propuso al Ministerio de Ciencia e Innovaci¨®n para luchar contra el nuevo coronavirus. La propuesta de vacuna de Luis Enjuanes o el test serol¨®gico de covid-19 cedido a la OMS salieron tambi¨¦n de este borrador. Para poner en marcha el proyecto, el director del CNB llam¨® a Gastaminza y al tambi¨¦n bi¨®logo molecular Urtzi Garaigorta. ¡°Por la tradici¨®n de nuestros laboratorios¡±, explica el primero. Garaigorta hab¨ªa tratado igualmente de dar vida antiviral a mol¨¦culas, pero para el virus de la hepatitis B. El conocimiento necesario lo obtuvieron con el premio Nobel en Qu¨ªmica Karl Barry Sharpless, entre otros, durante sus estancias en el centro de investigaci¨®n Scripps Research Institute, en La Jolla (Estados Unidos).

Cuando la plataforma de cribado comenz¨® a rodar, lo hizo evaluando f¨¢rmacos ya en el mercado empleados para otras patolog¨ªas. De esta forma, si un medicamento resultaba v¨¢lido frente a la infecci¨®n por SARS-CoV-2, se pod¨ªa usar inmediatamente al haber pasado en su momento las autorizaciones pertinentes. Es lo que se conoce como reposicionamiento de f¨¢rmacos y cont¨® con cerca de 2.400 mol¨¦culas del total. Los cient¨ªficos explican que obtuvieron resultados similares a los publicados por otros grupos de investigaci¨®n.

Pasada la urgencia inicial, el proyecto funciona ahora como una m¨¢quina engrasada de testado y mejora de potenciales antivirales contra el coronavirus. En ¨¦l se emplean colecciones de mol¨¦culas dise?adas y sintetizadas para otras posibles aplicaciones y que no han salido al mercado.

El papel de ambos bi¨®logos, junto al personal investigador del CNB a su cargo, consiste en cultivar c¨¦lulas en el laboratorio a las que infectan con SARS-CoV-2 y a?aden el candidato a antiviral. Dada la peligrosidad del virus, este trabajo se lleva a cabo en el laboratorio de bioseguridad 3 (P3) del propio CNB. El nivel m¨¢ximo de seguridad en los est¨¢ndares internacionales es el 4.

Si uno se asoma a los ojos de buey que separan la estancia del pasillo, puede observar a personal cruzar vestido con un buzo blanco y un respirador. Todo lo que salga de dentro, ha de ser escrupulosamente desinfectado, lo que incluye desde la persona hasta placas con cultivos, pasando por las lentillas que se puedan llevar. Por eso los investigadores optan por tener unas gafas dentro y otras fuera.

El paso siguiente supone evaluar la capacidad infectiva del virus en presencia del compuesto. Este trabajo se hace fuera del P3 previa inactivaci¨®n del virus. Un aparato, llamado lector multimodal, permite sacar fotos a los cultivos y contar la cantidad de infecci¨®n. A menor cantidad de virus, mejor actividad antiviral. ¡°Una posible explicaci¨®n para una menor se?al de virus es que el compuesto mate las c¨¦lulas¡±, apunta Garaigorta. Por ello, en paralelo se llevan a cabo estudios de toxicidad, as¨ª como de los mecanismos de acci¨®n de los compuestos.

La colecci¨®n de sustancias se ha obtenido -y se sigue obteniendo- de 28 centros de investigaci¨®n y universidades espa?oles, dos hospitales tambi¨¦n nacionales y dos universidades extranjeras. A?os de investigaci¨®n condensados en miles de mol¨¦culas que ahora pueden tener una segunda, o primera, vida. Marta Guti¨¦rrez, del grupo de Peptidomim¨¦ticos del Instituto de Qu¨ªmica M¨¦dica (IQM-CSIC), forma parte de uno de los equipos de esta red de trabajo. ¡°Cuando recibimos el mensaje de la direcci¨®n de nuestro centro, que fue desde donde se organiz¨® el env¨ªo, consideramos que ten¨ªamos que aportar nuestro grano de arena¡±, explica. Este grupo de cinco investigadoras mand¨® inicialmente cerca de 350 mol¨¦culas en dos tandas diferentes. De ah¨ª surgieron cuatro familias de mol¨¦culas prometedoras, dos de la cuales ya han obtenido su patente europea, y ¡°seis compuestos interesantes¡± en palabras de Guti¨¦rrez.

Pero el papel de los qu¨ªmicos no se limita al mero env¨ªo de mol¨¦culas El proceso de descubrimiento de antivirales es un trabajo interactivo y en continua comunicaci¨®n entre qu¨ªmicos y bi¨®logos. ¡°Los qu¨ªmico-m¨¦dicos enviamos los compuestos sintetizados, la plataforma eval¨²a su actividad antiviral y nos devuelven la informaci¨®n¡±, explica Guti¨¦rrez. Con la informaci¨®n de vuelta, los qu¨ªmicos mejoran las mol¨¦culas con mejor actividad antiviral y dise?an otras candidatas a partir de ellas.

Los 8.000 compuestos iniciales han resultado en cuatro finalistas que ya han comenzado a probarse en ratones para su evaluaci¨®n in vivo. Otros cuatro potenciales antivirales est¨¢n a la espera de ello.

En esta parte de la cadena participa el equipo de Miguel ?ngel Mart¨ªn Acebes, bi¨®logo molecular del Instituto Nacional de Investigaci¨®n y Tecnolog¨ªa Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC). De manera similar a lo que les ocurri¨® a Marta Guti¨¦rrez y sus compa?eras, el grupo de Mart¨ªn Acebes sinti¨® ¡°la responsabilidad de aportar¡± a la causa dado su conocimiento. As¨ª que cuando el investigador recibi¨® la llamada de Pablo Gastaminza para pedirle su colaboraci¨®n en este nuevo proyecto, el equipo se apunt¨® sin dudarlo.

El investigador cuenta con a?os de experiencia en el desarrollo y testado de antivirales en animales frente a flavivirus, que son virus trasmitidos por mosquitos. La experimentaci¨®n con estos virus, al igual que en el caso del SARS-CoV-2, requiere tambi¨¦n de un laboratorio de bioseguridad 3, por lo que el conocimiento del investigador y su equipo resultaba todav¨ªa m¨¢s preciado.

El INIA cuenta con el Centro de Investigaci¨®n en Sanidad Animal (CISA), situado en Valdeolmos (Madrid). En Espa?a existen otras instalaciones de seguridad biol¨®gica 3 que permitan trabajar con animales como el Centre de Recerca en Sanitat Animal (IRTA-CReSA) o el Centro de Vigilancia Sanitaria Veterinaria (VISAVET). Al igual que en el laboratorio del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, el nivel de seguridad en el CISA requiere m¨¢s de media hora de preparativos y numerosos niveles de contenci¨®n. Estos culminan en un traje que se hincha de aire para evitar que cualquier virus se cuele en ¨¦l si hay alg¨²n corte. Hasta los ratones se encuentran aislados con su propia ventilaci¨®n.

Los antivirales se est¨¢n testando en ratones modificados gen¨¦ticamente para que expresen en sus c¨¦lulas el receptor ACE2 humano. Es por aqu¨ª por donde el coronavirus se cuela en el organismo para infectarlo. Mart¨ªn Acebes recuerda que tuvieron que modificar gen¨¦ticamente los animales, en colaboraci¨®n con el grupo de Alfonso Guti¨¦rrez del departamento de reproducci¨®n animal del INIA, porque no era posible conseguirlos en el mercado. Eran los inicios de la pandemia y los laboratorios a nivel global se hab¨ªan movilizado en la investigaci¨®n.

¡°Nuestro trabajo consiste en infectar al animal con SARS-CoV-2, tratarle con el antiviral y luego analizar sus pulmones¡±, cuenta el bi¨®logo. De los ¨®rganos, se fijan en la carga viral y en su estado de inflamaci¨®n. De un antiviral se espera que reduzca la cantidad de virus y que los pulmones no se vean tan afectados. Los resultados de estos primeros ensayos a¨²n tardar¨¢n en llegar. ¡°Para decir que algo funciona o no, no vale con hacer un experimento¡±, afirma Garaigorta. Har¨¢n falta varias pruebas con diferentes niveles de concentraci¨®n o diferentes momentos en la administraci¨®n del f¨¢rmaco para llegar a unas conclusiones robustas.

Aqu¨ª los qu¨ªmicos tienen de nuevo un papel relevante. Al igual que en los casos de los cultivos celulares, los datos obtenidos en ratones vuelven a los laboratorios de qu¨ªmica para optimizar los compuestos. La plataforma de cribado es un proyecto que no pretende morir con el fin de la pandemia. Toda la inversi¨®n en aparatos -como el lector multimodal antes mencionado-, personal y conocimiento quiere ser aprovechada para probar antivirales frente a otros virus. ¡°El pr¨®ximo desaf¨ªo potencial que vemos son los virus transmitidos por mosquitos¡±, dice Gastaminza, quien recuperar¨ªa su l¨ªnea de trabajo previa. Tambi¨¦n se baraja extender la plataforma a los compuestos antibacterianos. Las superbacterias ya matan m¨¢s que el sida o la malaria y en 30 a?os superar¨¢n la mortalidad actual del c¨¢ncer. Sea con virus o bacterias, el m¨¦todo de trabajo se mantendr¨¢ igual, con la bidireccionalidad como clave.

Este reportaje se ha realizado como parte de la actividad formativa de las ayudas CSIC¨CFundaci¨®n BBVA de Comunicaci¨®n Cient¨ªfica 2021.

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