Serena Nik-Zainal: ¡°Nunca llegaremos a vivir sin c¨¢ncer, pero s¨ª retrasaremos su aparici¨®n¡±

Escuchar a Serena Nik-Zainal hablar sobre c¨¢ncer llena a cualquiera de esperanza. ¡°Ahora mismo cada c¨¦lula de mi cuerpo est¨¢ acumulando mutaciones, as¨ª que si viven lo suficiente ser¨¢ inevitable que acaben desarrollando un tumor¡±, reconoce esta m¨¦dica y genetista de la Universidad de Cambridge (Reino Unido). ¡°Dicho esto, recordemos que un humano est¨¢ hecho de 30 billones de c¨¦lulas, todas acumulando mutaciones, y solo una de ellas dar¨¢ inicio a un c¨¢ncer a lo largo de mi vida. Esto es sorprendente. Adem¨¢s, sabemos que solo una de cada tres personas desarrolla c¨¢ncer, lo que supone que en realidad hay una ¨²nica c¨¦lula cancerosa por cada 90 billones de c¨¦lulas humanas sanas. Esto nos muestra que el cuerpo es bastante bueno a la hora de evitar el c¨¢ncer a pesar de acumular mutaciones. De hecho, es asombroso lo resistente que es¡±, resalta.

La explicaci¨®n de esta maravilla es que dentro de cada una de nuestras c¨¦lulas hay mecanismos que reparan el da?o en el ADN que sucede por el simple hecho de estar vivos. El ox¨ªgeno y el agua que necesitamos para vivir da?an el ADN. El tabaco, el alcohol o la luz solar que nos llega del exterior, tambi¨¦n. El c¨¢ncer desactiva esos mecanismos reparadores, lo que le permite acumular decenas, cientos, miles, millones de mutaciones que son su libro de instrucciones para generar un crecimiento aberrante y desaforado de las c¨¦lulas malignas. Los humanos entendemos mucho mejor nuestro libro de instrucciones ¡ª nuestro genoma¡ª que el del c¨¢ncer.

El empe?o de Nik-Zainal, brit¨¢nica de origen malasio de 45 a?os, es llegar a entender esa programaci¨®n aberrante. La investigadora acaba de coordinar la publicaci¨®n del mayor cat¨¢logo de genomas del c¨¢ncer del mundo: la secuencia completa de los tumores que sufrieron m¨¢s de 18.000 personas de varios pa¨ªses, incluida Espa?a. Los datos ¡ªpublicados hoy en la revista Science¡ª son el mayor compendio de mutaciones del c¨¢ncer al que la ciencia ha tenido acceso. En esta ingente base de datos Nik-Zainal busca marcas y patrones que pueden explicar por qu¨¦ apareci¨® cada c¨¢ncer y, sobre todo, si ya existe el f¨¢rmaco que podr¨ªa curarlo.

En esta entrevista la cient¨ªfica explica las implicaciones de su trabajo para nuestra comprensi¨®n del c¨¢ncer y la b¨²squeda de nuevos tratamientos, un asunto del que hablar¨¢ hoy en un simposio organizado por la Asociaci¨®n Espa?ola de Gen¨¦tica Humana.

Pregunta. ?Qu¨¦ sentido tiene estudiar todas las marcas que el c¨¢ncer deja en nuestro ADN y no solo las que sabemos que sirven para algo?

Respuesta. Esas marcas son como huellas en la arena. Vas a la playa y ves un mont¨®n de pisadas que parecen esparcidas al azar. Pero si te fijas bien puedes distinguir cu¨¢les son de una persona y cu¨¢les de un animal. Puedes saber cu¨¢les son de perro y de p¨¢jaro. En las humanas, puedes saber si las dej¨® un adulto o un ni?o. Si andaban o corr¨ªan y hacia d¨®nde. Estudiando esas marcas puedes averiguar si el tumor de una persona tiene un defecto gen¨¦tico que lo hace muy vulnerable ante un medicamento concreto. A todas esas marcas las llamamos firma gen¨¦tica del c¨¢ncer.

P. ?Cu¨¢ntas firmas gen¨¦ticas puede haber en un tumor y c¨®mo saben cu¨¢les son importantes?

R. Nuestra comprensi¨®n sobre este asunto cambia constantemente porque es un campo muy nuevo. A¨²n estamos aprendiendo, pero s¨ª puedo decirte que cuando analizas cualquier c¨¢ncer no ves un solo patr¨®n de mutaciones, sino varios. A veces son solo dos y a veces hay siete o m¨¢s. Todo depende del tipo de tumor y de la edad. Los pacientes m¨¢s j¨®venes suelen tener menos mutaciones porque han vivido menos. Normalmente un c¨¢ncer tiene entre cuatro y siete patrones. Eso supone que hay un n¨²mero muy variable de mutaciones espec¨ªficas, desde 1.000 a un mill¨®n o m¨¢s. Pero incluso los tumores con menos mutaciones presentan a veces patrones clar¨ªsimos que te dicen: este c¨¢ncer es vulnerable a este f¨¢rmaco.

P. ?Con qu¨¦ frecuencia pasa eso?

R. Si sufres un c¨¢ncer de ovario, te dir¨¦ que tienes much¨ªsimas probabilidades de mejorar si conozco la firma de tu c¨¢ncer. Lo mismo pasa con el c¨¢ncer de mama, de colon o de ¨²tero. Luego hay otros donde la firma no es tan ¨²til por ahora, sobre todo los tumores en ni?os, porque tienen menos mutaciones.

P. En c¨¢ncer de mama usted descubri¨® la kataegis, ?qu¨¦ es?

R. Yo a¨²n era estudiante de doctorado. Miraba todos los datos de los pacientes. En aquel momento solo ten¨ªamos 21 personas y aun as¨ª era un volumen de datos atroz. Lo primero que entend¨ª es que cada paciente ten¨ªa un genoma de c¨¢ncer ¨²nico, muy distinto del siguiente. Sin embargo, ?todos recib¨ªan el mismo tratamiento! Hab¨ªa un paciente con una cantidad descomunal de mutaciones. Todas estaban agolpadas en una zona concreta de su genoma: el cromosoma seis. Las mutaciones estaban muy pegadas unas a otras. Eran erratas de una letra. El ADN tiene cuatro letras GATC, y aqu¨ª todas segu¨ªan el mismo patr¨®n: la letra C, citosina, se volv¨ªa T, timinina. Eso ten¨ªa que significar algo porque en teor¨ªa cualquier letra puede mutar a cualquier otra. Era como si en este lugar del genoma hubiese una enorme tormenta, que en griego antiguo se dice kataegis.

P. ?Y result¨® ser algo importante?

R. Cuando miramos m¨¢s pacientes que sufr¨ªan otros tipos de tumor encontramos la misma hipermutaci¨®n. Ahora sabemos que kataegis es algo com¨²n en tumores de varios ¨®rganos distintos. Sucede porque una parte del genoma se parte. El sistema de reparaci¨®n de la c¨¦lula intenta volver a unirlo, pero al hacerlo se come otras letras adyacentes y causa m¨¢s mutaciones.

P. ?Es bueno o malo que un tumor tenga esta marca?

R. En c¨¢ncer de mama HER 2 positivo sucede mucho. Y cuando tienes este tipo de tumor de mama puedes recibir una terapia dirigida a esa prote¨ªna, lo que mejora mucho las posibilidades de supervivencia. Probablemente esta tormenta aumenta las copias de ciertos genes contra los que podemos dirigir una terapia. Pero tambi¨¦n vemos estas hipermutaciones en otras zonas del genoma, en otros tumores, y no sabemos qu¨¦ efecto tienen. Necesitamos estudiarlo m¨¢s.

P. ?C¨®mo se traduce toda esta informaci¨®n sobre firmas del c¨¢ncer al tratamiento de los pacientes?

R. Uno de los mecanismos de reparaci¨®n gen¨¦tica est¨¢ relacionado con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que son hereditarias y aumentan el riesgo de sufrir tumores de mama a lo largo de la vida. Hay medicamentos espec¨ªficos para las mujeres que han heredado este marcador, como los inhibidores de PARP. En uno de nuestros primeros estudios descubrimos que estas mujeres tienen unos patrones de mutaciones muy caracter¨ªsticos y despu¨¦s vimos que esos patrones son tan claros que predicen si el tumor tiene mutaciones de BRCA1 o BRCA2. Hemos desarrollado un sistema de inteligencia artificial ¡ªun algoritmo¡ª que lee genomas del c¨¢ncer y da una puntuaci¨®n. Lo que vimos es que uno de cada cinco tumores de mama tienen una deficiencia en estos genes. Esto significa que hay muchos pacientes que han adquirido esas mutaciones no por herencia, sino a lo largo de sus vidas de forma espont¨¢nea. Y es muy probable que sus tumores sean vulnerables a la misma droga. Ese algoritmo lo hemos estudiado en dos ensayos cl¨ªnicos con pacientes de fase uno y dos. El de fase dos nos mostr¨® que el algoritmo puede determinar qu¨¦ paciente se beneficiar¨¢ de recibir los inhibidores de PARP. No solo podemos ver los patrones, sino predecir la evoluci¨®n de un tumor. Ahora estamos montando la fase tres, que la ¨²ltima antes de que podamos usarlo en pr¨¢ctica cl¨ªnica.

P. ?C¨®mo ayuda a los pacientes saber estos datos?

R. Ahora mismo todo el mundo recibe el mismo tratamiento. Si s¨¦ que conmigo no va a funcionar, no quiero recibirlo, porque supone muchos efectos secundarios. Por otro lado, puedes dar el f¨¢rmaco al paciente cuanto antes, si es que es apto para ello, y aumentar sus posibilidades de supervivencia. Y el impacto econ¨®mico es muy importante, porque puedes hacer que los pacientes mejoren antes con menos f¨¢rmacos y reduces el gasto asociado a efectos secundarios de una droga que no funciona.

P. Estar vivo supone acumular mutaciones, lo que aumenta el riesgo de c¨¢ncer. ?Ser¨¢ posible alg¨²n d¨ªa eliminar este v¨ªnculo, evitar el c¨¢ncer al 100%?

R. ?Podemos llegar al punto en el que no haya ni una sola c¨¦lula cancerosa? Probablemente no. Pero creo que s¨ª podemos retrasar la aparici¨®n de esa c¨¦lula, de esos tumores. Nos queda mucho por delante y no tengo una bola de cristal para saber cu¨¢ndo llegar¨¢, pero creo que podemos conseguirlo.

P. ?Ser¨¢ posible evitar el c¨¢ncer antes de que ocurra?

R. Eso espero. Hay c¨¢nceres familiares que muestran una firma gen¨®mica clara antes de aparecer. Aunque a¨²n no sabemos c¨®mo evitar que se forme el tumor. Sobre esto hemos publicado la mayor lista de genomas completos del c¨¢ncer de todo el mundo en la revista Science. Hemos encontrado 58 nuevas firmas gen¨®micas del c¨¢ncer. Hasta conoc¨ªamos otras 51, as¨ª que con este trabajo doblamos la muestra. Algunas se deben a defectos gen¨¦ticos heredados de los padres y otros por factores externos. No sabemos c¨®mo se originan todos ellos, pero al menos ahora podemos verlos y estudiarlos. La lista de firmas no deja de crecer, as¨ª que lo que hemos hecho tambi¨¦n es crear una herramienta inform¨¢tica para que otros equipos puedan buscar nuevas firmas gen¨®micas.

P. ?Hay alg¨²n avance m¨¢s en este nuevo cat¨¢logo de tumores?

R. Uno se refiere a la exposici¨®n al ¨¢cido aristol¨®quico. Es una sustancia cancer¨ªgena de origen vegetal. En los Balcanes la gente estaba expuesta a hojas en descomposici¨®n de algunas plantas que conten¨ªan esta sustancia y esto provoc¨® una alta incidencia de c¨¢nceres de ri?¨®n e h¨ªgado. Lo que hemos encontrado es que tres pacientes de c¨¢ncer en la base de datos del Reino Unido ten¨ªan las firmas gen¨®micas caracter¨ªsticas de tumores causados por esta sustancia, aunque ellos no recordaban haber estado expuestos a ella. As¨ª que vemos que estas t¨¦cnicas pueden tambi¨¦n desvelar que una persona ha desarrollado c¨¢ncer por estar expuesta a agentes cancer¨ªgenos sin que sea consciente de ello.

P. ?Cu¨¢ntas firmas gen¨®micas distintas puede haber?

R. No tenemos ni idea. Nos queda mucho por hacer. Cuando hacemos ciencia, parece lento, pero los descubrimientos llegan r¨¢pido. Eso s¨ª, cuando intentas traducir esos hallazgos en tratamientos, eso s¨ª lleva muchos a?os de pruebas y proceso regulatorio. La revoluci¨®n gen¨®mica ha sucedido tan r¨¢pido que la frontera de conocimiento est¨¢ muy, muy por delante del proceso regulatorio. ?Se puede mejorar? Tal vez s¨ª, cambiando la forma en la que hacemos ensayos cl¨ªnicos con pacientes. Seguimos pensando en la gen¨®mica de forma binaria: tienes una mutaci¨®n o no la tienes. Pero el genoma es descomunal, tiene 3.000 millones de letras y hay miles de mutaciones que simplemente ignoramos en este momento. Hay que cambiar el chip y pensar en el genoma de otra manera. Cuando a una persona le detectan c¨¢ncer en el colon es probable que luego le hagan un esc¨¢ner de otros ¨®rganos para saber si tambi¨¦n est¨¢ en ellos. ?Por qu¨¦ no hacemos lo mismo con el genoma? No podemos mirar a un solo gen o a unos cuantos, hay que mirarlo todo.

P. ?Teme que estas nuevas t¨¦cnicas creen desigualdad entre los pacientes que puedan acceder a este tratamiento personalizado y los que no?

R. Depende de si la droga en cuesti¨®n est¨¢ protegida por patente. El verdadero reto tiene que ver con los datos. Ahora mismo hay proyectos de secuenciaci¨®n gen¨®mica del c¨¢ncer en muchos pa¨ªses, incluido Espa?a. No hay l¨ªmites a la hora de generar datos. El gran problema es conectar un perfil gen¨¦tico con la droga adecuada para ¨¦l. Muchas veces esa droga no est¨¢ ya protegida y es barat¨ªsima.

P. ?Necesitamos un ej¨¦rcito de bioinform¨¢ticos que hagan esas conexiones?

R. La bioinform¨¢tica es una herramienta m¨¢s, como el microscopio o los rayos X. Lo que necesitamos es educar a los j¨®venes para que piensen las preguntas adecuadas y que los bioinform¨¢ticos se las planteen a las inteligencias artificiales y a las bases de datos. Lo m¨¢s importante son las preguntas que hacemos.

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