El mayor estudio gen¨®mico del c¨¢ncer abre la posibilidad de detectarlo antes de que aparezca

El c¨¢ncer es el precio que pagamos por estar vivos. Una de cada tres personas que lea estas l¨ªneas lo sufrir¨¢ a lo largo de su vida. Esta enfermedad sigue las leyes de la evoluci¨®n darwiniana y es consecuencia de ella. El mismo proceso ciego e irracional que rige la divisi¨®n de nuestras c¨¦lulas y que ha permitido que la Tierra sea un planeta rebosante de vida contiene vulnerabilidades y errores de programaci¨®n que a veces la aniquilan. Eso es el c¨¢ncer.

Hoy se publican los resultados del proyecto Pan-C¨¢ncer, que ha analizado el genoma completo de m¨¢s de 2.600 personas que sufr¨ªan 38 tipos de tumores diferentes. Es el retrato m¨¢s detallado que se ha obtenido nunca de c¨®mo y por qu¨¦ surge cada tipo de tumor a nivel molecular y muestra el camino hacia nuevos tratamientos y m¨¦todos de diagn¨®stico prematuro.

Las dimensiones y la complejidad del proyecto son dif¨ªciles de imaginar. Una persona es un conjunto de 30 billones de c¨¦lulas. Cada vez que una de ellas se divide para generar una hija, debe copiarse el genoma completo, compuesto por 3.000 millones de letras perfectamente ordenadas y emparejadas, la A con la T y la C con la G, y que es su libro de instrucciones para la vida. En ese proceso se cometen errores de copia totalmente casuales ¡ªmutaciones¡ª. Un humano puede acumular millones de estas erratas, la inmensa mayor¨ªa inofensivas, pero una fracci¨®n ¨ªnfima de ellas son las que pueden desencadenar el c¨¢ncer. Identificar unas y otras es fundamental para entender mejor la enfermedad y dise?ar nuevos tratamientos contra ella.

Se han le¨ªdo m¨¢s de un bill¨®n de letras de ADN, un n¨²mero superior al de galaxias en el universo visible

El estudio ha puesto lado a lado el genoma completo del paciente, el de su c¨¢ncer y el genoma humano de referencia, y los ha le¨ªdo 30 veces letra a letra para conocer todas las mutaciones que diferencian la c¨¦lula de c¨¢ncer de la sana. En total se han le¨ªdo m¨¢s de un bill¨®n de letras de ADN, un n¨²mero superior al de galaxias visibles en el universo y al de estrellas que hay en toda la V¨ªa L¨¢ctea. Obtener y entender esta inmensidad ha necesitado el esfuerzo de 1.300 cient¨ªficos de 37 pa¨ªses y el uso de 13 superordenadores y centros de an¨¢lisis durante unos 10 millones de horas; m¨¢s de 1.100 a?os de computaci¨®n.

La principal conclusi¨®n del trabajo es que el genoma del c¨¢ncer es finito y se puede conocer. Por primera vez en la historia ha sido posible identificar todos los cambios gen¨¦ticos que producen un tumor concreto e incluso ordenarlos cronol¨®gicamente para conocer su biograf¨ªa. Este tipo de an¨¢lisis ha permitido analizar decenas de miles de mutaciones acumuladas en las c¨¦lulas tumorales y ha identificado entre todas ellas las que causan el tumor.

En conjunto se ha identificado al menos una mutaci¨®n causal para el 95% de casos analizados. De media, el c¨¢ncer necesita cinco mutaciones causales para aparecer, aunque var¨ªa mucho seg¨²n el tipo de tumor. Cada una de ellas ¡°puede ser una posible diana para el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos¡±, resalta Peter Campbell, miembro del comit¨¦ directivo del proyecto.

¡°Lo m¨¢s sorprendente es lo diferente que es el genoma del c¨¢ncer de una persona y el de otra¡±, resalta. ¡°Hay miles de combinaciones de mutaciones diferentes que producen la enfermedad, m¨¢s de 80 procesos que causan esas mutaciones; algunos se deben a causas hereditarias, otros al estilo de vida [fumar, beber, la mala alimentaci¨®n, exponerse a la luz del sol] y otras vienen por simple desgaste [el azar y la edad]. Lo m¨¢s interesante de este proyecto es que nos permite empezar a identificar patrones recurrentes entre toda esta enorme complejidad¡±, se?ala.

La acumulaci¨®n de esas pocas mutaciones causales permite al c¨¢ncer crecer y evolucionar m¨¢s r¨¢pido que las c¨¦lulas sanas y es un proceso que puede tardar casi toda una vida. Aunque depende del tipo de tumor, el estudio muestra que algunas aparecen a?os o d¨¦cadas antes de que se diagnostique la dolencia. Hay casos en los que la primera sucede durante la ni?ez, resalta Campbell.

El c¨¢ncer necesita unas cinco mutaciones causales para aparecer

Los resultados del trabajo no van a mejorar el tratamiento del c¨¢ncer a corto plazo, pero el conocimiento que aportan es fundamental para la medicina de precisi¨®n, en la que los enfermos de c¨¢ncer pueden recibir uno u otro tratamiento en funci¨®n de su perfil gen¨¦tico, argumentan los responsables del proyecto.

Poder identificar una o varias mutaciones causales de c¨¢ncer a?os o d¨¦cadas antes de que se diagnostique el tumor abre un amplio margen de mejora, resalta Peter Van Loo, investigador del Instituto Francis Crick y coautor de uno de los estudios del consorcio, publicados en Nature y otras revistas cient¨ªficas. ¡°Los tumores a menudo segregan ADN al torrente sangu¨ªneo y esto podr¨ªa ayudarnos a desarrollar nuevos m¨¦todos de diagn¨®stico temprano¡±, explica Van Loo. ¡°En un futuro a¨²n lejano, casi de ciencia ficci¨®n, se podr¨ªan desarrollar tratamientos profil¨¢cticos que simplemente eliminen las c¨¦lulas en las que ya vemos mutaciones causales del c¨¢ncer¡±, resalta.

En el 5% de los pacientes no se encontr¨® ninguna mutaci¨®n causal, lo que indica que el cat¨¢logo de errores gen¨¦ticos que provocan c¨¢ncer en todas sus formas posibles no est¨¢ completo y hay que seguir analizando m¨¢s casos.

Este proyecto no solo ha analizado la parte del genoma que codifica prote¨ªnas, las mol¨¦culas que ejecutan la mayor¨ªa de procesos vitales a nivel celular, y que supone solo el 2% del total, sino tambi¨¦n el 98% restante. Los resultados muestran que hay pocas mutaciones causales ocultas fuera de ese 2%. ¡°Esto confirma que nuestro conocimiento de las mutaciones responsables de c¨¢ncer es m¨¢s completo de lo que muchos hubi¨¦semos predicho¡±, lo que son buenas noticias, seg¨²n el investigador ??igo Martincorena, del Instituto Sanger (Reino Unido) y coautor de otro de los trabajos. Estos estudios cient¨ªficos tendr¨¢n un impacto en el tratamiento en un futuro, resalta. ¡°Se puede comparar la gen¨®mica con el invento del microscopio. Por s¨ª mismo no puede curar un c¨¢ncer, pero hoy en d¨ªa no se puede entender el diagn¨®stico y el tratamiento de la enfermedad en hospitales sin ¨¦l. Dado que el c¨¢ncer es el producto de mutaciones, la gen¨®mica est¨¢ teniendo y, sobre todo, va a tener un papel transformador¡±, a?ade el investigador.

El equipo de Jos¨¦ Tub¨ªo, de la Universidad de Santiago de Compostela (CiMUS), ha encontrado uno de los pocos e interesantes culpables del c¨¢ncer que se esconde en ese 98% de genoma oscuro. Su estudio se ha centrado en paquetes de ADN cuyo ¨²nico objetivo en la vida es producir copias de s¨ª mismo que saltan de uno a otro lugar del genoma. Se llaman retrotransposones y se piensa que est¨¢n emparentados con los retrovirus, la gran familia de pat¨®genos a la que pertenece el virus del sida. La diferencia es que estos elementos est¨¢n encerrados en el genoma y no pueden infectar c¨¦lulas nuevas, solo copiarse y copiarse a s¨ª mismos cada vez que hay divisi¨®n celular. Este tipo de elementos compone m¨¢s del 40% de todo nuestro genoma, y apenas se le conocen funciones beneficiosas, explica Tub¨ªo. Su equipo ha identificado 120 retrotransposones relacionados con el c¨¢ncer y ha se?alado los 16 m¨¢s peligrosos, que potencian tumores de alta incidencia como los de pulm¨®n y colon, as¨ª como los de es¨®fago y boca. ¡°Nuestro genoma tiene un freno natural para evitar la replicaci¨®n de estos elementos transponibles que se conoce como metilaci¨®n. Es conocido que cuando aparece un tumor cambia la metilaci¨®n y eso dispara estos elementos¡±, se?ala.

"Nuestro conocimiento de las mutaciones responsables de c¨¢ncer es m¨¢s completo de lo que muchos hubi¨¦semos predicho"

Seg¨²n los resultados m¨¢s recientes, dos tercios de todos los tumores se deben al azar. El otro tercio se explica por mutaciones heredadas de los padres y por factores externos y evitables, como el estilo de vida, tal como ilustra el trabajo de Tub¨ªo. Uno de los factores que m¨¢s destruyen la metilaci¨®n del ADN y favorece la replicaci¨®n de esos fragmentos peligrosos del genoma es el humo del tabaco. El alcohol tambi¨¦n afecta y curiosamente todos los tumores causados por estos fragmentos de genoma transponibles son del sistema digestivo. ¡°Nuestro equipo ya tiene casi listo un m¨¦todo diagn¨®stico para detectar este tipo de mutaciones y estamos explorando c¨®mo frenar su expansi¨®n, lo que puede venir a trav¨¦s del uso de antirretrovirales ya dise?ados contra los retrovirus¡±, explica Tub¨ªo.

El otro mecanismo principal del c¨¢ncer oculto en el genoma oscuro son las mutaciones en el gen de la telomerasa TERT y otras regiones gen¨¦ticas relacionadas con los tel¨®meros, que controlan las capacidades de la c¨¦lula para dividirse y generar hijas. Las mutaciones en este gen permiten a las c¨¦lulas del c¨¢ncer multiplicarse mucho m¨¢s r¨¢pido que las sanas, sin frenos. En este caso se aprecia lo refinado que es el c¨¢ncer a nivel evolutivo, pues las mutaciones que afectan a este mecanismo son m¨¢s frecuentes en tejidos de crecimiento lento, donde el c¨¢ncer tiene m¨¢s dif¨ªcil proliferar.

¡°En 2025 se habr¨¢ secuenciado el genoma de m¨¢s de 60 millones de personas en centros hospitalarios¡±, advierte otro de los estudios publicados hoy, que pide que se cree una normativa internacional que garantice a la vez la mayor accesibilidad posible a los datos y proteja la privacidad de los pacientes, pues el estudio Pan-C¨¢ncer se ha realizado en buena parte en la nube para facilitar el acceso a los datos desde diferentes pa¨ªses. Estudios anteriores con bases de datos gen¨¦ticas han demostrado que se puede conseguir identificar a los pacientes. Sin vigilancia, el sue?o de un futuro con bases de datos de miles o millones de pacientes que ayudan a buscar nuevos tratamientos contra el c¨¢ncer puede convertirse en una distop¨ªa en la que las compa?¨ªas aseguradoras sepan qui¨¦n tiene ya una o varias mutaciones causales de tumores.

El proyecto Pan-C¨¢ncer tambi¨¦n confirma el potencial de la inteligencia artificial. Uno de los trabajos demuestra que un algoritmo puede aprender a identificar patrones de mutaciones inocuas en una muestra de tumores que le permiten acertar en qu¨¦ ¨®rgano se ha producido el tumor primario con una tasa de ¨¦xito que duplica la de los pat¨®logos humanos.

Este trabajo pretende ser tambi¨¦n un hito metodol¨®gico, explica Alfonso Valencia, jefe de biocomputaci¨®n del Centro de Supercomputaci¨®n de Barcelona, que ha sido el superordenador que m¨¢s datos ha analizado para este proyecto: m¨¢s de 300.000 millones de letras de ADN le¨ªdas. ¡°Hemos mostrado la forma de hacer grandes estudios gen¨®micos del c¨¢ncer de una forma sostenible y ahora la idea es que se haga lo mismo en los hospitales y se incluyan datos cl¨ªnicos de cada paciente, en especial el historial de tratamiento, para que tal vez alg¨²n d¨ªa podamos conocer todas y cada una de las mutaciones causales del c¨¢ncer¡±, resalta el investigador.

Entre los participantes de este proyecto se bromea diciendo que lo han hecho ¡°por amor al c¨¢ncer¡± porque no han recibido financiaci¨®n extra por analizar e interpretar los datos de la secuenciaci¨®n. A¨²n no se sabe c¨®mo se pagar¨¢ la siguiente etapa del proyecto, pero los responsables conf¨ªan en que se lleve a cabo. Ivo Gut, director del Centro Nacional de An¨¢lisis Gen¨®mico, ha dirigido uno de los 16 grupos de trabajo del proyecto. ¡°Este ha sido solo el primer paso, necesitamos por lo menos 100 veces m¨¢s genomas¡±, resalta.

¡°La principal novedad de este proyecto es que se analiza un n¨²mero muy elevado de tumores, tanto en tipos de los mismos como en n¨²mero de pacientes totales analizados, lo que nos da una resoluci¨®n sin precedentes¡±, explica Xos¨¦ Bustelo, presidente de la Asociaci¨®n Espa?ola de Investigaci¨®n sobre C¨¢ncer (ASEICA). ¡°En cierta manera es como el descubrimiento de Am¨¦rica: en el primer viaje Col¨®n solo lleg¨® a ver una peque?a parte de la isla reci¨¦n descubierta. Pero los sucesivos viajes suyos, como los de los dem¨¢s conquistadores, permitieron visualizar y cartografiar todo un mundo nuevo, en este caso cartografiar el genoma de las c¨¦lulas del c¨¢ncer¡±.

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