La mutaci¨®n gen¨¦tica de una ni?a ilumina las causas del enigm¨¢tico lupus

Las neuronas del cerebro env¨ªan pensamientos, los gl¨®bulos blancos combaten infecciones y las plaquetas intervienen en la coagulaci¨®n de la sangre. Cada c¨¦lula humana sabe lo que tiene que hacer gracias a su ADN, una especie de libro de instrucciones formado por 3.055 millones de letras qu¨ªmicas. Un equipo de cient¨ªficos ha descubierto ahora que Gabriela Piqueras, una chica nacida en Madrid hace 16 a?os, tiene un cambio en una ¨²nica letra que provoca que sufra lupus eritematoso sist¨¦mico, una enigm¨¢tica enfermedad que hace que el cuerpo humano se ataque a s¨ª mismo. Los investigadores creen que este hallazgo abre la puerta a nuevos tratamientos contra esta dolencia, que afecta a millones de personas en el mundo. Su descubrimiento se publica en la revista Nature, el escaparate de la mejor ciencia mundial.

Piqueras habla de su enfermedad con soltura. Cuando ten¨ªa cinco a?os, cualquier m¨ªnimo golpe le produc¨ªa un morat¨®n y tuvo que ser ingresada en el Hospital Ni?o Jes¨²s de Madrid. Desde entonces ha vivido siempre pendiente de los m¨¦dicos. Su mutaci¨®n gen¨¦tica activa en la membrana de sus c¨¦lulas un receptor llamado TLR7, que normalmente sirve para reconocer virus amenazantes, pero que en Piqueras reacciona ante su propio ADN y desata un ataque a sus propios ¨®rganos. Los moratones que ten¨ªa de ni?a se produc¨ªan porque sus defensas destru¨ªan sus plaquetas. Sus hemorragias no se frenaban.

Los recuerdos de Piqueras son similares a los de muchos ni?os que han sufrido una enfermedad grave y han recibido tratamiento en el Ni?o Jes¨²s, un hospital pedi¨¢trico de referencia, ubicado desde 1877 al lado del Parque del Retiro. ¡°Entre consulta y consulta, porque ten¨ªa mil consultas al d¨ªa, iba con mi padre o con mi madre a ver los pavos reales al Retiro. Es una manera muy bonita de despejar la mente¡±, recuerda por videoconferencia desde Guatemala, donde vive ahora con su familia. En uno de sus m¨²ltiples ingresos en el hospital, cuando ten¨ªa siete a?os, un amigo de su padre le regal¨® una elefanta de peluche, a la que bautiz¨® Kika. La ense?a a la c¨¢mara porque tiene un papel en esta historia.

La inmun¨®loga Carola Garc¨ªa de Vinuesa ha dirigido el estudio del ADN de la ni?a. Tras descubrir la mutaci¨®n sospechosa, su equipo cambi¨® esa misma letra en una familia de ratones en su laboratorio de la Universidad Nacional Australiana, en Camberra. Los roedores desarrollaron la enfermedad. ¡°Ya se conoc¨ªa que este receptor parec¨ªa activado en pacientes con lupus, pero nadie sab¨ªa si era una causa, una consecuencia o un efecto secundario de la inflamaci¨®n. Ahora demostramos que es la causa¡±, celebra Garc¨ªa de Vinuesa, que se acaba de incorporar al Instituto Francis Crick, en Londres.

La cient¨ªfica, madrile?a de 52 a?os, cree que ¡°la mayor¨ªa¡± de las personas con lupus tienen activado el TLR7, como ya hab¨ªan sugerido algunos estudios previos. Tras el descubrimiento en Piqueras, el equipo encontr¨® mutaciones similares en una familia china y en otra estadounidense. En el estudio publicado en la revista Nature, la cepa de ratones creada se llama Kika, en homenaje al peluche. ¡°Fue idea m¨ªa¡±, recuerda Piqueras. ¡°Este elefante para m¨ª es muy importante, porque me lo regalaron cuando estuve ingresada mucho tiempo en el Ni?o Jes¨²s¡±, explica con una sonrisa y abrazada al mu?eco.

Nueve de cada diez personas con lupus son mujeres. Garc¨ªa de Vinuesa argumenta que la raz¨®n podr¨ªa ser, precisamente, el receptor TLR7. El ADN de las c¨¦lulas est¨¢ distribuido en 46 paquetes, llamados cromosomas, que a su vez se dividen en tramos, denominados genes. El gen con las instrucciones para fabricar el TLR7 se encuentra en el cromosoma sexual X, del que las mujeres tienen dos copias, mientras que los hombres tienen solo una. ¡°Esto podr¨ªa explicar por qu¨¦ el lupus y otras enfermedades autoinmunes son mucho m¨¢s frecuentes en las mujeres¡±, se?ala la inmun¨®loga.

Garc¨ªa de Vinuesa recuerda el cuento infantil Ricitos de oro, en el que una ni?a de pelo rubio se cuela en la casa vac¨ªa de tres osos y prueba sus tres platos de comida, qued¨¢ndose con el que no est¨¢ ni muy caliente ni muy fr¨ªo. En ciencia, se denomina Ricitos de oro al principio que determina que algo debe estar en su justa medida, como ocurre con el planeta Tierra, que si estuviera m¨¢s cerca o m¨¢s lejos del Sol ser¨ªa invivible, como Venus y Marte.

Durante la pandemia, la comunidad cient¨ªfica descubri¨® que algunos hombres sufr¨ªan una covid m¨¢s grave por mutaciones gen¨¦ticas que desactivaban su receptor TLR7, encargado de detectar los virus. ¡°Es como el efecto Ricitos de oro¡±, apunta Garc¨ªa de Vinuesa. ¡°No puedes tener ni mucho ni poco, tiene que ser la cantidad exacta. Con poca actividad del TLR7, los hombres pueden tener un covid muy grave. Con demasiada actividad, las mujeres pueden tener lupus¡±, advierte la investigadora.

El lupus eritematoso sist¨¦mico afecta a 210 de cada 100.000 personas en Espa?a. La reumat¨®loga Mar¨ªa Galindo admite que la enfermedad todav¨ªa es ¡°un enigma¡±, pero recalca que parece claro que hay ¡°una base de susceptibilidad gen¨¦tica que, en presencia de est¨ªmulos externos, pone en marcha una reacci¨®n autoinmune exagerada¡±. Galindo, del comit¨¦ cient¨ªfico de la Federaci¨®n Espa?ola de Lupus, aplaude el nuevo estudio, pero es cautelosa. ¡°Todo apunta a que la v¨ªa del TLR7 es muy importante, pero no es la ¨²nica¡±, opina.

Galindo, del hospital madrile?o 12 de Octubre, cuenta que su centro ya participa en un ensayo cl¨ªnico de un f¨¢rmaco inhibidor de TLR7 ¡ªEnpatoran, de la farmac¨¦utica alemana Merck¡ª contra el lupus en adultos. ¡°Estamos cojos de tratamientos para las manifestaciones graves¡±, lamenta. ¡°El lupus es una enfermedad muy heterog¨¦nea. Cuantas m¨¢s dianas terap¨¦uticas haya, como TLR7, m¨¢s posibilidades para los pacientes. Es un poco desesperante ver que gran parte de las dianas que se han probado se han quedado por el camino¡±, reflexiona.

El lupus puede golpear a m¨²ltiples partes del cuerpo, como las articulaciones, los ri?ones, el coraz¨®n y el cerebro. Gabriela Piqueras, a punto de cumplir 17 a?os, enumera sus visitas a hematolog¨ªa, cardiolog¨ªa, reumatolog¨ªa, oftalmolog¨ªa y nefrolog¨ªa. ¡°Creo que solo me falta traumatolog¨ªa y espero que as¨ª siga¡±, bromea.

La enfermedad, cr¨®nica y sin cura, se caracteriza por periodos de tranquilidad y brotes de mayor agresividad, controlables con medicaci¨®n inespec¨ªfica, sobre todo f¨¢rmacos contra la inflamaci¨®n o para disminuir la respuesta inmunitaria. Piqueras afirma que ahora est¨¢ ¡°genial¡±. Buena parte del m¨¦rito es de la pediatra Carmen de Lucas, que le hace seguimiento desde que era peque?a en el Hospital Ni?o Jes¨²s. ¡°Es bueno para las personas que est¨¢n enfermas con lupus saber que hay un futuro, que la gente est¨¢ investigando, que habr¨¢ cosas nuevas y que dentro de unos a?os, probablemente, el pron¨®stico habr¨¢ cambiado¡±, razona De Lucas. ¡°Este hallazgo es un paso muy importante y creo que va a tener muchas consecuencias a medio plazo¡±.

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