Terapia CAR-T: la ¨²ltima bala contra los linfomas de Hodgkin m¨¢s resistentes

Entre unos laboratorios llenos de probetas y las consultas de oncolog¨ªa repletas de pacientes del Hospital Sant Pau de Barcelona se ha cocinado la ¨²ltima bala contra algunos tipos de linfomas refractarios a todos los tratamientos: el CAR-T30, una nueva terapia experimental que, en estudios preliminares, ha mostrado los primeros signos de eficacia contra linfomas de Hodgkin que no responden a los f¨¢rmacos convencionales. La terapia sigue la t¨¦cnica de otros CAR-T, que extraen los linfocitos T de los pacientes para mejorarlos en el laboratorio y volver a inyectarlos en el organismo para que reconozcan y aniquilen mejor las c¨¦lulas cancerosas. El CAR-T30, dise?ado y desarrollado ¨ªntegramente en el Sant Pau, se ha probado con 10 pacientes en un ensayo en fase I para demostrar su seguridad, pero ya ha dado tambi¨¦n las primeras muestras de eficacia: la mitad de los enfermos han tenido una remisi¨®n completa. Habr¨¢ que ver, no obstante, si esta desaparici¨®n del tumor se consolida en el tiempo y si los resultados se replican en nuevos ensayos con m¨¢s pacientes. Este estudio inicial todav¨ªa no ha sido publicado a¨²n en ninguna revista cient¨ªfica, pero s¨ª se han presentado en el Congreso Europeo de Hematolog¨ªa esta semana.

El linfoma de Hodgkin afecta, seg¨²n la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica, a tres de cada 100.000 personas; esto es, que cada a?o se detectan en Espa?a unos 1.400 casos nuevos. Es de las neoplasias hematol¨®gicas m¨¢s frecuentes, explica el doctor Javier Briones, director del Grupo de investigaci¨®n de Inmunoterapia Celular y Terapia G¨¦nica del Instituto de Investigaci¨®n del Hospital de Sant Pau (IIB-Sant Pau): ¡°Es de los linfomas m¨¢s curables y hay muchos tipos de tratamiento: quimioterapia, trasplante de m¨¦dula y otros tipos de inmunoterapias. Pero hay entre un 20% y un 30% de los pacientes que no responden a ning¨²n tratamiento y no tienen alternativa terap¨¦utica. Y son pacientes j¨®venes, de una media de 30 a?os¡±.

Para ellos, para todos esos enfermos con tumores resistentes al arsenal terap¨¦utico convencional, las terapias CAR-T se abren paso como una nueva estrategia para aniquilar esas complejas neoplasias. Este tipo de terapia g¨¦nica, que extrae un tipo de gl¨®bulos blancos del paciente y los reprograma en el laboratorio con ingenier¨ªa gen¨¦tica para devolverlos reforzados al organismo y que reconozcan y maten las c¨¦lulas tumorales, ya se ha comercializado para otro tipo de tumores hematol¨®gicos, como la leucemia linfobl¨¢stica aguda o el mieloma m¨²ltiple.

La estrategia terap¨¦utica del Sant Pau es, en esencia, similar a las comercializadas, pero tiene matices y particularidades para afinar el ataque a las c¨¦lulas tumorales del linfoma de Hodgkin. El CAR-T del Sant Pau est¨¢ dise?ado para dar ¡°armas¡±, en palabras de Briones, a un tipo concreto de linfocitos T para que reconozcan una prote¨ªna ¡ªla CD30¡ª que est¨¢n en la superficie de las c¨¦lulas tumorales de este tipo de linfoma. ¡°La diana terap¨¦utica a la que va dirigido este CAR-T es diferente a la de los que est¨¢n comercializados. Este se dirige a la mol¨¦cula CD30, que se expresa en el 100% de los linfomas de Hodgkin. Esta prote¨ªna da vida al tumor, le ayuda a proliferar¡±. Los otros CAR-T que est¨¢n en el mercado se dirigen contra otras prote¨ªnas, como la CD19.

De todos los tipos de linfocitos que hay, el CAR-T del Sant Pau se focaliza en unos de ellos: los linfocitos T de memoria, ¡°porque son los que tienen m¨¢s capacidad antitumoral¡±, justifica Briones: ¡°Cogemos las c¨¦lulas T del paciente y las enriquecemos, les damos un arma para que reconozcan esas mol¨¦culas [CD30] que est¨¢n en las c¨¦lulas tumorales¡±. Las identifican y acaban con ellas.

Los estudios en fase I est¨¢n dise?ados para comprobar la seguridad de una terapia, pero los primeros resultados ya arrojan resultados de eficacia que, eso s¨ª, habr¨¢ que constatar con m¨¢s estudios, matiza Briones. La mitad de los pacientes hicieron una repuesta completa, lo que significa que la enfermedad ha desaparecido. Al menos, por ahora: llevan entre un a?o y siete meses de seguimiento a los distintos pacientes, pero habr¨¢ que ver si esta remisi¨®n persiste en el tiempo o el tumor vuelve a aparecer. El resto de los enfermos del ensayo han tenido una respuesta parcial: disminuy¨® la carga de enfermedad, pero quedan c¨¦lulas tumorales presentes. ¡°En el CAR-T, cuando no tienes una respuesta completa, la enfermedad evoluciona. Los CAR-T son muy buenos, pero no son milagrosos: podemos inducir una respuesta completa, e incluso curar a algunos pacientes, pero vencer al c¨¢ncer es muy dif¨ªcil¡±, lamenta el hemat¨®logo del Sant Pau.

Una terapia en estudio

Queda camino por recorrer. El estudio en fase I solo es el primer paso y, aunque ya est¨¢ en marcha el ensayo en fase II, hay que esperar para constatar que los resultados se mantienen. No hay, por ahora, ninguna terapia CAR-T comercializada contra CD30 para linfoma de Hodgkin, aunque hay otros dos grandes ensayos en marcha en Estados Unidos, apunta Briones.

Para Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunolog¨ªa del Hospital Cl¨ªnic y uno de los art¨ªfices del primer CAR-T acad¨¦mico aprobado en Espa?a, este primer estudio ¡°es una buena noticia porque se ha desarrollado un producto que tendr¨¢ utilidad¡± en un grupo de pacientes, pero hay que demostrarlo de forma m¨¢s contrastada y publicar los resultados en alguna revista cient¨ªfica, agrega.

Coincide Jos¨¦ Mar¨ªa Moraleda, coordinador de Terapias Avanzadas del Instituto de Salud Carlos III: ¡°Es un primer paso que nos permite tener esperanza, pero necesita tener un seguimiento¡±. En cualquier caso, asegura, se trata de un ¡°avance important¨ªsimo¡± lo logrado por los investigadores del Sant Pau: ¡°Es una tecnolog¨ªa puntera, de un grupo espa?ol y para tratar a pacientes que no tienen alternativas terap¨¦uticas. Es un avance muy sustancial porque, cuando vas a una segunda o tercera l¨ªnea de tratamiento y el pron¨®stico se ensombrece mucho, un tratamiento que tenga una respuesta del 50% es una excelente noticia. Estamos hablando de que hay un porcentaje de esa gente que se puede curar¡±.

Moraleda explica, adem¨¢s, que hay pocas investigaciones de CAR-T para linfoma de Hodgkin porque es una enfermedad que responde muy bien a la quimioterapia, pero advierte de que ¡°los que van mal, son dificil¨ªsimos de curar¡±. El m¨¦dico, que tambi¨¦n es jefe de servicio de Hematolog¨ªa en el Virgen de la Arrixaca de Murcia y miembro de la Sociedad Espa?ola de Hematolog¨ªa, pone en valor que el CAR-T del Sant Pau est¨¦ dirigido a los linfocitos T de memoria porque, asegura, son linfocitos que ¡°naturalmente sobreviven m¨¢s y es una elecci¨®n muy inteligente¡± para que la terapia surta efecto.

M¨¢s barato

Moraleda celebra tambi¨¦n el desarrollo de este CAR-T acad¨¦mico que, a diferencia de los comercializados por compa?¨ªas farmac¨¦uticas, es m¨¢s barato y accesible. El Cl¨ªnic de Barcelona tambi¨¦n desarroll¨® dos, uno para leucemia linfobl¨¢stica aguda y otro para mieloma m¨²ltiple. ¡°Un medicamento de 300.000 euros se nos queda en 50.000. Y los CAR-T comerciales, mientras los preparan, tardan un mes y algunos pacientes no llegan. El acad¨¦mico lo puedes tener en dos semanas¡±.

Seg¨²n el ¨²ltimo informe del Ministerio de Sanidad sobre las terapias avanzadas, de hace un a?o, a 31 de marzo de 2021, se hab¨ªa realizado cerca de 500 solicitudes para el tratamiento de pacientes con los CAR-T. La inmensa mayor¨ªa (375), para linfoma B difuso de c¨¦lulas grandes y cerca de un centenar para leucemia linfobl¨¢stica aguda. En los ¨²ltimos meses, no obstante, se ha ampliado el n¨²mero de centros que emplean esta terapia g¨¦nica y, previsiblemente, el n¨²mero de pacientes tambi¨¦n aumentar¨¢.

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