Una terapia experimental mejora las habilidades cognitivas de personas con s¨ªndrome de Down

Un grupo de investigadores europeos con destacada presencia espa?ola ha descubierto que una hormona fundamental para la reproducci¨®n tambi¨¦n mejora la cognici¨®n de las personas con s¨ªndrome de Down. Tras descubrir en ratones con la misma alteraci¨®n gen¨¦tica que los humanos una serie de deficiencias en el mecanismo hormonal, les inyectaron una versi¨®n sint¨¦tica de la hormona. Los roedores mejoraron en varias pruebas cognitivas. Despu¨¦s le toc¨® el turno a un peque?o grupo de humanos; con el mismo prometedor resultado. Los autores, que han publicado su investigaci¨®n en Science, y otros expertos piden prudencia, ya que har¨¢ falta replicar sus resultados en grupos m¨¢s grandes.

La hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) activa un complejo mecanismo en el cerebro, liberando otras dos hormonas que act¨²an sobre los test¨ªculos y los ovarios. Sus niveles se disparan al llegar la pubertad. Ya de adultos, la acci¨®n de la GnRH est¨¢ detr¨¢s de la producci¨®n de testosterona y esperma en los machos de todos los mam¨ªferos y tras la maduraci¨®n del fol¨ªculo ov¨¢rico y la producci¨®n de ¨®vulos de las hembras. En los ni?os que nacen con una copia extra del cromosoma 21 (la otra denominaci¨®n del s¨ªndrome de Down es Trisom¨ªa 21) la expresi¨®n de esta hormona es comparable a la de los peque?os sin esta alteraci¨®n gen¨¦tica. Pero todo cambia al llegar la pubertad. A partir de entonces, los adultos con s¨ªndrome de Down muestran un d¨¦ficit en la liberaci¨®n de esta hormona, lo que lleva a la infertilidad.

Pero, ?la GnRH tiene otras funciones? Desde hace a?os se sospecha que las neuronas que la liberan hacen algo m¨¢s que regular el sistema reproductivo, pero no se sab¨ªa muy bien qu¨¦. Uno de los que lleva varios a?os intentando averiguarlo es Vincent Pr¨¦vot, director del Laboratorio de Desarrollo y Plasticidad del Cerebro Endocrino de la Universidad de Lille (Francia). Le intrigaban tres cosas en particular, escribe en un correo: ¡°Uno, que los pacientes con s¨ªndrome de Down son capaces de percibir olores durante la infancia, pero la pierden durante la adolescencia. Dos; las capacidades cognitivas son bastante comparables entre ni?os sanos y con s¨ªndrome de Down, pero que el deterioro cognitivo se acelera despu¨¦s de la pubertad. Y tres, que en el cromosoma 21 residen cinco genes que codifican para microRNAs [se trata de ARN clave en el control de la expresi¨®n g¨¦nica] y entre ellos sab¨ªamos que cuatro estaban enriquecidos en neuronas GnRH¡±. Algo pasa al llegar la pubertad con esta hormona.

¡°Las capacidades cognitivas son bastante comparables entre ni?os sanos y con s¨ªndrome de Down, pero el deterioro cognitivo se acelera despu¨¦s de la pubertad¡±

Vincent Pr¨¦vot, Universidad de Lille (Francia)

Para despejar tanta duda usaron ratones tambi¨¦n con Down, en su caso Trisom¨ªa 16 (los roedores tienen una configuraci¨®n cromos¨®mica algo diferente a la humana). Como en los humanos, al nacer, las cr¨ªas no mostraban grandes diferencias en la expresi¨®n de GnRH al compararlas con otro grupo de roedores sin el cromosoma extra. ¡°Pero, cuando observamos la expresi¨®n de GnRH durante el desarrollo posnatal, encontramos que no solo la expresi¨®n de la hormona disminuy¨® en ratones tris¨®micos adultos j¨®venes, sino tambi¨¦n que en los otros ratones las neuronas GnRH enviaban proyecciones a otras ¨¢reas adem¨¢s del hipot¨¢lamo, involucrado en el control de la reproducci¨®n, como las regiones cerebrales involucradas en la cognici¨®n y la memoria, la corteza y el hipocampo, respectivamente y que estas proyecciones corticales se hab¨ªan perdido en ratones tris¨®micos¡±, dice Pr¨¦vot, coautor s¨¦nior de la investigaci¨®n.

La investigadora espa?ola Mar¨ªa Manfredi es la primera autora del estudio, que hizo durante su estancia becada en la Universidad de Lille. ¡°La p¨¦rdida de olfato con la edad, la infertilidad y el deterioro cognitivo forman parte del s¨ªndrome de Down¡±, dice. ¡°Pr¨¦vot estaba convencido de la conexi¨®n con la hormona GnRH¡±, a?ade. Manfredi y el resto del equipo comprobaron en los ratones que otra poblaci¨®n de neuronas GnRH diferente de la encargada de la reproducci¨®n llevaba sus conexiones hasta otras zonas del cerebro. La l¨®gica les marc¨® el camino: usar la hormona, de la que hay versiones sint¨¦ticas en el mercado, para restaurar sus niveles en los roedores. Les colocaron una min¨²scula bomba que liberaba la mol¨¦cula en forma de pulsos, como hace el propio cuerpo. ¡°Y vimos que mejoraba la cognici¨®n de los ratones con Down¡±, dice la cient¨ªfica, ahora de la Universidad de Sevilla y el Instituto de Biomedicina de Sevilla.

¡°Por primera vez se demuestra que [la hormona GnHR] tiene proyecciones en la corteza cerebral y el hipocampo, claves para varias habilidades cognitivas¡±

Manuel Tena-Sempere, investigador de la Universidad de C¨®rdoba

Manuel Tena-Sempere dirigi¨® la tesis de Manfredi en la Universidad de C¨®rdoba y fue el que la anim¨® a irse con Pr¨¦vot. ¡°El suyo es un laboratorio de referencia mundial¡±, dice. Tambi¨¦n coautor del estudio, Tena-Sempere destaca: ¡°La GnRH es un tipo de neurona especializada muy escaso, con unas 2.000. Est¨¢ muy conservada en las distintas especies, con la misma funci¨®n en todos los mam¨ªferos. Se sospechaba que ten¨ªa alguna otra funci¨®n. Por primera vez se demuestra que tiene proyecciones en la corteza cerebral y el hipocampo. Al revertir el d¨¦ficit de esta hormona, se produce una mejora cognitiva. Si esto pasa en ratones, ?Qu¨¦ sucede en los humanos?¡±.

Es la ¨²ltima parte de la investigaci¨®n y la m¨¢s breve, pero quiz¨¢ la m¨¢s prometedora. Comprobada la funci¨®n cognitiva de la GnRH y la mejora intelectual al equilibrarla en un modelo animal, los cient¨ªficos fueron m¨¢s all¨¢, quer¨ªan inyectar la hormona en personas con s¨ªndrome de Down. Esta parte del estudio lo dirigi¨® la neuroendocrina del Hospital Universitario de Lausana (Suiza) Nelly Pitteloud, experta en neuronas GnRH humanas. No les fue f¨¢cil reclutar a un grupo con trisom¨ªa 21. Ten¨ªan que ser adultos (cuando la alteraci¨®n hormonal es mayor) y hombres, ya que la liberaci¨®n en la mujer es m¨¢s complicada y podr¨ªa afectar a su ciclo menstrual y su fertilidad. Lograron reclutar a siete, que recibieron pulsos de GnRH cada dos horas durante seis meses.

¡°En conjunto, mejoraron su cognici¨®n en un 30%¡±.

Nelly Pitteloud, neuroendocrina del Hospital Universitario de Lausana (Suiza)

Seis de los siete mejoraron en todas las pruebas cognitivas que les hicieron: funci¨®n espacio-visual (capacidad de pensar de forma tridimensional), funci¨®n ejecutiva, atenci¨®n, memoria epis¨®dica y comprensi¨®n verbal. En cuanto al s¨¦ptimo, ¡°vimos una mejora en determinadas habilidades cognitivas impulsadas principalmente por la mejora en las habilidades espacio-visuales, la funci¨®n ejecutiva y la atenci¨®n¡±, cuenta Pitteloud. Aunque no es f¨¢cil expresar en cifras la mejora, la investigadora suiza sostiene que ¡°en conjunto, mejoraron su cognici¨®n en un 30%¡±.

Hanne Hoffmann es cient¨ªfica de la Universidad Estatal de Michigan (EE UU). No relacionada con el estudio, ha publicado tambi¨¦n en Science un comentario sobre sus resultados. En el laboratorio de Hoffmann estudian sobre todo la liberaci¨®n de hormonas. Preguntada por los posibles usos de esta nueva terapia, escribe en un correo: ¡°La GnRH ya se usa para tratar determinados tipos de infertilidad. Bas¨¢ndonos en lo hallazgos del trabajo, la liberaci¨®n puls¨¢til de la hormona podr¨ªa ser un nuevo tratamiento para diversos tipos de deterioro cognitivo que puedan estar asociados a una reducci¨®n funcional de las GnRH, como el alzh¨¦imer o el s¨ªndrome de Down¡±. Como los patrones de liberaci¨®n hormonal cambian con la edad y ¡°la anormal o menor liberaci¨®n de GnRH a menudo aparece asociada con declive mental al envejecer, su administraci¨®n podr¨ªa servir para retrasar el deterioro¡±, a?ade. Pero concluye: ¡°hace falta investigar m¨¢s para establecer el impacto de la GnRH en la mejora cognitiva¡±

Mara Dierssen es investigadora de la neurobiolog¨ªa del s¨ªndrome de Down en el Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica. Ha tenido ocasi¨®n de leer la investigaci¨®n de la que destaca que ¡°los autores muestran de forma convincente la implicaci¨®n de la GnRH en la funci¨®n de regiones cerebrales relacionadas con el aprendizaje y la memoria, como es el hipocampo¡±. Pero lo que m¨¢s valora del trabajo es ¡°el desequilibrio que los autores encuentran en una red compleja de microARN, que regula la expresi¨®n de GnRH y la maduraci¨®n de las neuronas de GnRH¡±. Le parece muy relevante que ¡°elementos reguladores, como los microARN, puedan desempe?ar un papel en la neuropatolog¨ªa del s¨ªndrome de Down¡±. Sin embargo, Dierssen es muy prudente al valorar los resultados con los humanos: ¡°El problema es que el estudio cl¨ªnico se ha realizado en un grupo muy peque?o. Hay varios ejemplos de ensayos cl¨ªnicos muy prometedores para mejorar la cognici¨®n en personas con s¨ªndrome de Down, que dieron buenos resultados cuando se probaron en un n¨²mero reducido de individuos, pero luego fallaron al aumentar el n¨²mero de participantes¡±.

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