James Allison: ¡°El precio de algunos f¨¢rmacos contra el c¨¢ncer es un disparate; no tiene ya relaci¨®n con lo que cuesta desarrollarlos¡±

James Allison ten¨ªa 10 a?os cuando su madre muri¨® de c¨¢ncer. Poco despu¨¦s, esa misma enfermedad se llev¨® a dos de sus t¨ªos. En tiempos m¨¢s recientes, su hermano falleci¨® por un tumor en la pr¨®stata. Unos meses despu¨¦s le diagnosticaron ese mismo tumor al propio Allison. Lo super¨® con cirug¨ªa. Despu¨¦s sufri¨® otro en la vejiga. Lo super¨®. Le apareci¨® un melanoma en la nariz y luego otro tumor en la parte de atr¨¢s de la cabeza. Afortunadamente se los detectaron a tiempo y pudo curarse. Sufrir y superar cuatro c¨¢nceres sin relaci¨®n aparente entre ellos es extraordinario, pero lo que hace ¨²nico en el mundo a Allison es que adem¨¢s es el inventor de la terapia contra el c¨¢ncer m¨¢s efectiva de las ¨²ltimas d¨¦cadas: la inmunoterapia.

Sharon Belvin es la primera paciente de c¨¢ncer tratada con inmunoterapia a la que Allison conoci¨® en 2004. La mujer de 24 a?os ten¨ªa c¨¢ncer de piel avanzado, un tumor que por aquel entonces supon¨ªa una muerte segura a los seis o siete meses. 18 a?os despu¨¦s sigue viva, ha tenido dos hijos y no hay ni rastro de c¨¢ncer en su organismo. ¡°Para m¨ª es evidente que est¨¢ curada¡±, explica Allison. No es un caso aislado. Cientos de miles de personas han superado melanomas y otros tumores gracias a esta terapia, seg¨²n el c¨¢lculo de este investigador del prestigioso Centro de C¨¢ncer MD Anderson de Houston (Texas, EE UU).

El f¨¢rmaco que recibi¨® Belvin se llama Ipilimumab y se basa en un descubrimiento fundamental que Allison hab¨ªa hecho a?os antes. Este tejano de 73 a?os es m¨¢s cient¨ªfico que m¨¦dico. Su especialidad ha sido siempre la comprensi¨®n de los linfocitos T, un tipo de gl¨®bulo blanco del sistema inmunitario capaz de localizar y aniquilar a cualquier intruso ajeno al organismo.

¡°Son c¨¦lulas maravillosas que viajan por la sangre y los ¨®rganos y hablan entre ellas y te defienden de cualquier amenaza¡±, define Allison. ¡°En 1969, cuando estudiaba qu¨ªmica en la Universidad de Texas en Austin, le pregunt¨¦ a mi profesor: ¡®?C¨®mo funcionan los linfocitos T?¡¯. ¡®No tenemos ni idea¡¯, me contest¨®. ?C¨®mo reconocen una amenaza? Nadie lo sab¨ªa. En ese momento qued¨¦ enganchado¡±, rememora.

Ha dedicado el resto de su vida a responder esas preguntas. En la d¨¦cada de los ochenta, su equipo de investigaci¨®n descubri¨® el TCR, una mol¨¦cula que Allison compara con la llave de encendido de un coche. Hay que activarla para conseguir que un linfocito pueda atacar a un enemigo, pero no basta para que lo haga. A principios de los noventa, Fiona Harding, una investigadora de su laboratorio, descubri¨® la CD28, otra mol¨¦cula que es como el acelerador del coche. Aun as¨ª, algo faltaba para poder manejar a voluntad a los linfocitos. Por fin, en 1996 Allison y sus compa?eros de la Universidad de California en Berkeley descubrieron una tercera mol¨¦cula, la CTLA-4, que comparan con el pedal de freno. A menudo los linfocitos no reconocen y no destruyen a los tumores porque esa mol¨¦cula se lo impide. El f¨¢rmaco Ipilimumab ¡ªaprobado en 2011¡ª desactiva el freno y lanza a los gl¨®bulos blancos contra el tumor. El que elimina el c¨¢ncer no es el f¨¢rmaco, sino el sistema inmune del paciente.

El japon¨¦s Tasuku Honjo, por su lado, descubri¨® otro de estos frenos, el PD-1, y desarroll¨® otra inmunoterapia similar. Estos f¨¢rmacos se llaman inhibidores de punto de control inmunitario y son la base de la inmunoterapia actual. Allison y Honjo ganaron el Nobel de Medicina en 2018 por estos trabajos. Fue la primera vez que la academia otorg¨® el premio a una terapia contra el c¨¢ncer ¡ªy no a descubrimientos b¨¢sicos sobre esta enfermedad¡ª, cuenta Allison, que ese a?o tambi¨¦n gan¨® el Fronteras del Conocimiento que otorga la Fundaci¨®n BBVA.

El investigador dirige ahora un nuevo centro de investigaci¨®n dentro del MD Anderson que lleva su propio nombre. All¨ª tambi¨¦n trabaja Padmanee Sharma, onc¨®loga, pionera de la inmunoterapia, especialista en c¨¢ncer de vejiga y esposa de Allison. Ella fue la que le oblig¨® a hacerse pruebas cuando descubri¨® sangre en el inodoro y ayud¨® a diagnosticar y extirpar el c¨¢ncer de vejiga a tiempo.

La inmunoterapia actual funciona muy bien en algunos casos ¡ªen m¨¢s del 50% de los pacientes con melanoma¡ª y poco o nada en otros. El empe?o actual de Allison es encontrar nuevas inmunoterapias que funcionen en m¨¢s pacientes y, sobre todo, conseguir que ataquen los c¨¢nceres m¨¢s letales, como el glioblastoma cerebral o el c¨¢ncer de p¨¢ncreas en los que la inmunoterapia no funciona sin que nadie sepa bien por qu¨¦.

El inmun¨®logo de melena blanca, voz cascada y trato amable reconoce que algunas decisiones sobre d¨®nde ir a investigar las tom¨® por la escena musical de las ciudades de destino. Es un apasionado de la arm¨®nica, toca blues con su banda de cient¨ªficos en muchos congresos de investigaci¨®n sobre c¨¢ncer y ha compartido escenario con ¨ªdolos como Buddy Guy y Willie Nelson. Su lema es ¡°trabaja duro, toca duro¡±. En esta entrevista por videoconferencia, el Nobel de Medicina explica en qu¨¦ consisten las nuevas inmunoterapias que est¨¢ buscando y c¨®mo ser¨¢n los tratamientos oncol¨®gicos del futuro.

Pregunta. Su vida ha estado marcada por el c¨¢ncer desde la ni?ez. ?Qu¨¦ le dir¨ªa a las personas que reciban un diagn¨®stico?

Respuesta. Cuando mi madre se muri¨® de c¨¢ncer pens¨¦: ¡°Ojal¨¢ alg¨²n d¨ªa pueda hacer algo para evitar que a otra gente le pase lo mismo¡±. Era una idea vaga que se me qued¨® en el fondo de la cabeza. Yo esperaba que la inmunoterapia CTLA-4, que estaba en ensayos cl¨ªnicos, llegase a tiempo para mi hermano, pero no. Despu¨¦s de haber sufrido cuatro tumores, me tranquiliza mucho saber que estos tratamientos est¨¢n por fin disponibles. Es importante que la gente entienda que un diagn¨®stico de c¨¢ncer ya no es una sentencia de muerte, incluso en tumores que supon¨ªan la muerte segura hace apenas 10 a?os, como es el caso del melanoma metast¨¢sico. La supervivencia media era de siete meses. Solo 2 o 3 pacientes de cada 100 viv¨ªan m¨¢s de cinco a?os. Ahora, con la combinaci¨®n de Ipilimumab y PD-1, 6 de cada 10 pacientes est¨¢n vivos m¨¢s de seis a?os despu¨¦s, y algunos viven dos d¨¦cadas o m¨¢s. Esa gente est¨¢ curada, ya no tienen que preocuparse por el c¨¢ncer. El problema es que esto no lo conseguimos con otros tumores. Nos queda mucho trabajo por hacer.

P. ?Cree que alg¨²n d¨ªa conoceremos tan a fondo el sistema inmune que podremos estimularlo para que elimine el c¨¢ncer al 100%, que barra todos los tumores conocidos?

R. Ese es mi objetivo, pero no creo que lleguemos a tanto. S¨ª tenemos posibilidades reales de aumentar mucho el margen de efectividad. En melanoma podemos alcanzar el 90% o m¨¢s. En vejiga, ri?¨®n, pulm¨®n, estamos en el 40%. Ahora tenemos que empezar a hacer combinaciones de f¨¢rmacos que puedan lograr barrer el melanoma casi al 100%. Y en los otros que he mencionado podemos superar el 50%. Luego tenemos los m¨¢s temibles, glioblastoma cerebral y p¨¢ncreas. Son dos tumores extremadamente letales y nos falta mucho por saber sobre ellos.

P. ?Ha habido alg¨²n progreso en esos tumores?

R. Cuando la inmunoterapia basada en CTLA-4 a¨²n no se hab¨ªa aprobado, mi mujer comenz¨® a tomar muestras de tejidos de pacientes con c¨¢ncer de vejiga que recib¨ªan el tratamiento. Eso no lo hac¨ªa casi nadie. Solo se miraban las estad¨ªsticas de supervivencia y mejora. Gracias a ese trabajo hemos aprendido que esto no va ¨²nicamente de linfocitos T. La gente se queda pasmada cuando digo esto en los congresos cient¨ªficos [risas]. Hay otro tipo de c¨¦lula llamada mieloide muy distinta de los linfocitos. Normalmente las ves interviniendo en la cicatrizaci¨®n de heridas, pero a veces tambi¨¦n ayudan a eliminar infecciones. No son tan espec¨ªficas como los linfocitos, pero ayudan a limpiar la infecci¨®n.

Es interesante porque los tumores de cerebro y p¨¢ncreas est¨¢n repletos de estas c¨¦lulas y hemos visto que inhiben la actividad de los linfocitos T. Es posible que lo hagan expresando puntos de control diferentes a los que conocemos. Hemos descubierto al menos uno de esos puntos de control y lo estamos estudiando porque tal vez podamos hacer que estas c¨¦lulas no acudan al tumor, lo que tal vez permita a los linfocitos combatir el c¨¢ncer. Tambi¨¦n es posible que consigamos modificar la actividad de estas c¨¦lulas mieloides y ponerlas a nuestro favor. Esto nos abre todo un campo nuevo de investigaci¨®n.

P. ?Cu¨¢l es su aproximaci¨®n actual a la b¨²squeda de nuevos tratamientos?

R. Lo primero es aprender la biolog¨ªa b¨¢sica de todas las c¨¦lulas inmunes lo m¨¢s r¨¢pido posible. Cuando estemos listos, empezaremos ensayos cl¨ªnicos peque?os. Con unos 12 pacientes seleccionados. Les tratamos, sacamos biopsias de sus c¨¢nceres, secuenciamos todo el ARN c¨¦lula a c¨¦lula, secuenciamos todo el genoma del tumor, cortamos los tumores en l¨¢minas y analizamos cada una de ellas para saber qu¨¦ mol¨¦culas hay, qu¨¦ tipo de c¨¦lulas hay y c¨®mo est¨¢n interactuando. As¨ª podremos entender el papel que tienen un tipo de c¨¦lulas mieloides llamadas macr¨®fagos y sabremos si impiden el trabajo de los linfocitos contra el c¨¢ncer. Necesitamos hacer esto con cada paciente despu¨¦s de cada tratamiento. Por ahora tenemos un pilar que es el uso de las dos inmunoterapias mencionadas, pero podemos conseguir una tercera, cuarta o quinta que consigan superar el problema de la resistencia de los tumores de peor pron¨®stico. Creo que podemos conseguirlo.

¡°Es importante que la gente entienda que un diagn¨®stico de c¨¢ncer ya no es una sentencia de muerte¡±

P. ?Por qu¨¦ funciona tan bien la inmunoterapia en unas personas y no en otras?

R. Una de las razones es que cuantas m¨¢s mutaciones tiene el c¨¢ncer, mejor funciona este tratamiento. El melanoma, y los tumores de pulm¨®n, cabeza y cuello, vejiga, est¨®mago; todos los tumores asociados al humo del tabaco, por ejemplo, tienen muchas mutaciones. Y los linfocitos son muy efectivos: logran detectar c¨¦lulas con un solo cambio en su genoma, una sola mutaci¨®n. Cuantas m¨¢s mutaciones, m¨¢s linfocitos se activar¨¢n contra el tumor.

P. ?El microbioma ¡ªlas bacterias intestinales¡ª influyen en el ¨¦xito de la inmunoterapia?

R. S¨ª, el laboratorio de mi colega Jennifer Wargo ha demostrado que el tipo de bacterias intestinales influye en el ¨¦xito de la inmunoterapia contra el melanoma. Esas bacterias est¨¢n a su vez condicionadas por la dieta. Comer mucha fibra vegetal se asocia a una respuesta mejor. En cualquier caso es una dieta recomendable aunque no tengas c¨¢ncer. Es posible que alg¨²n d¨ªa consigamos identificar las bacterias m¨¢s beneficiosas y podamos trasplantarlas, pero a¨²n es demasiado pronto. Lo que est¨¢ claro es que juegan un papel. Algunos tipos de tumor est¨¢n rodeados de bacterias. Las bacterias tienen unos receptores llamados de tipo Toll que son como un sistema inmune primitivo. Cuando est¨¢n pegadas al tumor, su presencia puede generar una respuesta del sistema inmune, pero a¨²n no entendemos los detalles y es importante hacerlo.

P. ?C¨®mo ser¨¢n los tratamientos del c¨¢ncer del futuro, tendremos vacunas?

R. Mucha gente me pregunta si va a desaparecer la quimioterapia. La respuesta es no. Es muy efectiva contra algunos tipos de c¨¢ncer. El problema es que muy rara vez la quimioterapia y la radioterapia consiguen curar el c¨¢ncer, eliminar todas las c¨¦lulas cancerosas. Lo que s¨ª hacen es iniciar una respuesta inmune. Los linfocitos se activan cuando ven c¨¦lulas del c¨¢ncer muertas porque generan inflamaci¨®n. El problema es que los tratamientos actuales s¨ª intentan eliminar hasta la ¨²ltima c¨¦lula tumoral con radio o quimio. Y esto es un problema porque as¨ª se matan tambi¨¦n muchos linfocitos. Tenemos que cambiar la forma en la que damos estos dos tratamientos, no esperar eliminar con ellos todas las c¨¦lulas tumorales. La idea es usar alg¨²n tipo de vacuna para estimular el sistema inmune y dejar que este termine el trabajo.

Sobre estas vacunas, creo que primero ser¨¢n terap¨¦uticas. Se las daremos a gente que ya tiene c¨¢ncer. Ahora es asequible secuenciar todo el tumor, determinar todas sus mutaciones y tal vez hacer un c¨®ctel de mol¨¦culas para que el sistema inmune destruya a ese tumor. Mucho m¨¢s adelante est¨¢n las vacunas preventivas. Hay algunos c¨¢nceres que se producen por factores gen¨¦ticos hereditarios, como el s¨ªndrome de Lynch o los que sufren las mujeres que tienen el gen BRCA [genera prote¨ªnas que previenen la formaci¨®n de tumores] mutado. Si conseguimos identificar mol¨¦culas que se expresan antes de que aparezca el tumor, tal vez podremos lograr vacunas preventivas. No valdr¨¢n para todos los tumores, pero s¨ª tal vez para los hereditarios.

R. Usted dice que hay que aprender de cada paciente y ha criticado que en ocasiones es imposible porque algunas empresas farmac¨¦uticas no publican los resultados de ensayos cl¨ªnicos en los que un f¨¢rmaco no cumple las expectativas. ?Cree que la industria dificulta el avance de la ciencia en este campo?

R. Muchas veces a las farmac¨¦uticas se las pinta como las malas de la pel¨ªcula, pero yo conozco a mucha gente en el sector y todos y cada uno de ellos se desviven por ayudar a los pacientes con c¨¢ncer. El problema son las reglas. La FDA [la agencia del medicamento de EE UU] requiere que los ensayos con pacientes se hagan de una forma muy concreta. El objetivo m¨¢s frecuente es aumentar la supervivencia de los pacientes; es l¨®gico. Pero no deber¨ªa serlo siempre porque a veces te quedas muy cerca del objetivo. Puede que tengas algo muy beneficioso entre manos, pero todos los datos de ese ensayo se quedan sin publicar porque no se ha logrado el objetivo primario desde el punto de vista estad¨ªstico. En estos casos deber¨ªa haber al menos una recogida de datos a nivel molecular de unos pocos pacientes. Eso es lo que nosotros vamos a hacer. As¨ª intentaremos entender el mecanismo subyacente.

P. La inmunoterapia es el cuarto pilar del tratamiento del c¨¢ncer tras la cirug¨ªa, la quimioterapia y la radioterapia. ?Cu¨¢l ser¨¢ el quinto?

R. El quinto ser¨¢ la combinaci¨®n refinada de todos. Ahora mismo est¨¢ demasiado parcelado. Hay que hacer combinaciones que funcionen, no las que pueden hacerse porque una empresa tiene en propiedad dos f¨¢rmacos, por ejemplo. Eso no tiene sentido.

¡°No acepto que alguien diga que no vacuna a su hijo contra la covid porque no se lo permite su religi¨®n. Es est¨²pido¡±

P. ?Cree que la personalizaci¨®n de los tratamientos oncol¨®gicos generar¨¢ m¨¢s desigualdad entre los pacientes que puedan permit¨ªrselos y los que no?

R. Hace un tiempo estuve en un congreso en Taiw¨¢n. All¨ª la sanidad es p¨²blica, como en Espa?a. Y me preguntaron cu¨¢nto beneficio iban a tener por cada d¨®lar gastado en nuevos f¨¢rmacos de inmunoterapia. Ahora las combinaciones llegan a ser muy caras. Las dos inmunoterapias actuales cuestan unos 220.000 d¨®lares [unos 209.000 euros] por paciente. Y es posible que no les funcione. Es un problema. Es mucho peor en EE UU, porque solo tendr¨¢s estos tratamientos si tienes seguro m¨¦dico. Y hay muchos pa¨ªses donde el acceso a estos f¨¢rmacos es solo te¨®rico porque su precio es inalcanzable. Yo conozco de primera mano el riesgo que corren las farmac¨¦uticas y los gastos que tienen para sacar un nuevo f¨¢rmaco adelante. Est¨¢ bien que cobren un poco m¨¢s con los medicamentos exitosos para que puedan seguir investigando otros nuevos. Pero, por otro lado, hay que parar en alg¨²n punto. El precio de los f¨¢rmacos no tiene ya ninguna relaci¨®n con lo que cuesta desarrollarlos y fabricarlos. El precio de algunos f¨¢rmacos contra el c¨¢ncer es un aut¨¦ntico disparate. Es un problema muy grave.

P. ?Ha ganado mucho dinero con la inmunoterapia?

R. He hecho algo de dinero, claro; pero mucho menos que otros. No es como crear una empresa y luego venderla a una m¨¢s grande. Yo solo tengo una patente. La Universidad de California se lleva la mitad de los ingresos. La otra mitad se distribuye entre la gente de mi laboratorio. Son unos dos millones de d¨®lares al a?o, lo que no es tanto despu¨¦s de impuestos.

P. ?Cu¨¢l es el siguiente gran desaf¨ªo para usted?

R. En el nuevo centro que dirijo queremos hacer investigaci¨®n fundamental. Una de las cosas nuevas es que podemos coger una sola c¨¦lula y analizar todo el ARN que hay en ella. Eso te da informaci¨®n de todos los genes que est¨¢n activados. Normalmente definimos las c¨¦lulas en funci¨®n de las mol¨¦culas que producen. Por ejemplo, todos los linfocitos tienen una mol¨¦cula llamada CD3. Y si son linfocitos asesinos tienen tambi¨¦n la mol¨¦cula CDA. Luego hay otros que tienen CD4. Nos hemos dado cuenta de que estas diferencias son una secuencia, no puedes coger cajitas y clasificar cada c¨¦lula inmune con este criterio porque much¨ªsimas se quedan entre un tipo y otro. Y adem¨¢s cambian dependiendo del ambiente en el que est¨¢n. Todo esto tenemos que entenderlo. As¨ª podremos esclarecer qu¨¦ diferencia a un linfocito asesino activado de otro que est¨¢ inhibido y no puede actuar. Podemos incluso aprender a adiestrarlos, a modularlos. La potencia computacional creciente nos ayudar¨¢ con esto. Ahora tardamos una semana en analizar una sola l¨¢mina de tejido de un tumor y meses en entenderla. La complejidad a la que nos enfrentamos es much¨ªsimo mayor de lo que esper¨¢bamos. No se atiene a clasificaciones.

P. Cuando usted iba al instituto en su ciudad natal, Alice, en Texas, dej¨® de ir a clase de biolog¨ªa para protestar porque no se mencionaba ni de pasada la teor¨ªa de la evoluci¨®n de Darwin. Los responsables del centro no cambiaron las clases y usted tuvo que cursar la asignatura por correspondencia. ?Se considera usted una persona religiosa?

R. Es una pregunta que no tiene nada que ver con la ciencia. La ciencia nos ayuda a entender el universo hasta el punto de poder predecir qu¨¦ suceder¨¢ si ponemos en marcha una reacci¨®n biomolecular. Eso es ciencia. La evoluci¨®n es un hecho. El problema es que no conocemos los hechos sobre c¨®mo comenz¨® todo. Cu¨¢l fue el origen de todo. No creo que lo podamos saber nunca. Aqu¨ª entramos en otro ¨¢mbito completamente distinto: el de la fe y las creencias. Yo soy espiritual, creo que hay algo ah¨ª afuera que fue el origen de todo. No me identifico con ninguna religi¨®n, pero respeto que otros lo hagan. Lo que no acepto es que alguien diga que no vacuna a su hijo contra la covid porque no se lo permite su religi¨®n. Es est¨²pido. Cada d¨ªa intento levantarme antes de que salga el sol. Para m¨ª ese es el momento m¨¢s espl¨¦ndido del d¨ªa, cuando el cielo comienza a clarear y los p¨¢jaros empiezan a cantar. Para m¨ª, dios es algo as¨ª. Es solo un sentimiento, algo personal. El resto del tiempo intento investigar m¨¢s sobre el c¨¢ncer para ayudar a la gente.

P. ?Qu¨¦ quiere decir con la segunda parte de su lema ¡°trabaja duro, toca duro¡±; se refiere solo a la m¨²sica [en ingl¨¦s play significa tocar un instrumento, pero tambi¨¦n jugar]?

R. No, se refiere a disfrutar la vida. Es algo que siempre he intentado hacer. Para m¨ª la gente con la que trabajo en el laboratorio es casi como mi familia. Sobre todo cuando ¨¦ramos m¨¢s j¨®venes. Termin¨¢bamos de trabajar y nos ¨ªbamos todos al bar, de fiesta. Siempre juntos. Ahora no lo hacemos tanto, pero intento transmitir a¨²n el mismo mensaje a mi gente. Hay que disfrutar con el trabajo. Tiene que ser divertido. Si es una obligaci¨®n, no funciona. Lo ideal es cuando el trabajo es tan divertido que no lo diferencias de la fiesta, del placer. Hay que divertirse siempre, trabajando, viviendo y tocando.