Una nueva t¨¦cnica de edici¨®n gen¨¦tica reduce dr¨¢sticamente el colesterol en monos adultos

Nuevo paso hacia un futuro en el que algunas enfermedades cr¨®nicas se curar¨¢n para siempre apretando un bot¨®n gen¨¦tico. Un equipo de cient¨ªficos de la empresa estadounidense Verve Therapeutics ha inactivado en monos adultos un gen asociado a niveles altos de colesterol malo, logrando una bajada del 60%. Los investigadores han empleado ¡ªpor primera vez en primates¡ª los editores de bases, una sofisticada variante de las herramientas de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR, ganadoras del ¨²ltimo Nobel de Qu¨ªmica. Los autores ya hablan de tratamientos ¡°una vez y listo¡±.

El libro de instrucciones de un ser humano, escrito en cada una de sus c¨¦lulas, se puede deletrear. Son 6.400 millones de letras qu¨ªmicas (attgctgaa¡­). Un peque?o tramo de esta largu¨ªsima mol¨¦cula, el gen PCSK9, contiene las directrices para fabricar la prote¨ªna PCSK9, implicada en el sistema de destrucci¨®n del colesterol malo (LDL) en el h¨ªgado. Cuando hay mucha prote¨ªna, aumenta la concentraci¨®n de LDL y las grasas se acumulan en las arterias, pudiendo provocar un infarto. En algunos grupos de poblaci¨®n, hasta el 3% de las personas tienen mutaciones naturales que inhiben este gen. Esta caracter¨ªstica gen¨¦tica hace que vivan con niveles m¨¢s bajos de colesterol malo y con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en el mundo.

El equipo de la empresa Verve Therapeutics ha utilizado los editores de bases para imitar estas mutaciones naturales e inactivar el gen PCSK9 solamente en las c¨¦lulas del h¨ªgado de nueve macacos. Los efectos parecen permanentes: los niveles de colesterol malo segu¨ªan bajos ocho meses despu¨¦s de la intervenci¨®n, seg¨²n los resultados publicados este mi¨¦rcoles en la revista Nature.

¡°Los resultados abren la puerta a un posible uso terap¨¦utico de los editores de bases en muchas enfermedades metab¨®licas¡±, opina el genetista Llu¨ªs Montoliu

El genetista Llu¨ªs Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, en Madrid, aplaude el nuevo estudio. ¡°Los resultados son sorprendentes y esperanzadores y abren la puerta a un posible uso terap¨¦utico de los editores de bases en muchas enfermedades metab¨®licas¡±, opina el investigador. Montoliu recuerda que la Academia Nacional de Ciencias de EE UU y otras instituciones recomendaron el a?o pasado centrarse en imitar las mutaciones naturales humanas, para evitar cambios gen¨¦ticos con consecuencias desconocidas. ¡°Aqu¨ª se muta un gen que, de hecho, ya est¨¢ mutado en mucha gente y esto no parece afectar negativamente a la salud de los monos, sino todo lo contrario¡±, argumenta el investigador, presidente de la Asociaci¨®n para la Investigaci¨®n Responsable e Innovaci¨®n en Edici¨®n Gen¨¦tica, con sede en Par¨ªs.

El principal autor del nuevo trabajo es el genetista y cardi¨®logo Sekar Kathiresan, cofundador de Verve Therapeutics, una empresa que ha logrado este a?o 77 millones de euros en una ronda de financiaci¨®n para desarrollar sus productos. Kathiresan adelant¨® sus resultados con monos en un congreso cient¨ªfico hace un a?o. ¡°Nuestro objetivo es desarrollar medicamentos que, administrados una vez en la vida, editen con precisi¨®n genes espec¨ªficos en el h¨ªgado para reducir de manera permanente los niveles de colesterol LDL y triglic¨¦ridos en las personas adultas con enfermedad coronaria¡±, proclam¨® entonces Kathiresan, exdirector del Centro de Medicina Gen¨®mica del Hospital General de Massachusetts.

El cardi¨®logo Jos¨¦ Luis L¨®pez-Send¨®n, del hospital madrile?o La Paz, recuerda que desde hace cinco a?os hay medicamentos, como el alirocumab y el evolocumab, que inhiben la prote¨ªna PCSK9 y logran una bajada del colesterol malo, sin cambios gen¨¦ticos. El problema es que requieren dos inyecciones al mes y cuestan unos 700 euros mensuales, por lo que su uso est¨¢ muy restringido. L¨®pez-Send¨®n celebra el ¨¦xito de la edici¨®n del gen PCSK9 en los monos. ¡°Faltan los estudios en humanos, pero sin duda es un avance cient¨ªfico notable. Por la reducci¨®n del colesterol pero, sobre todo, porque abre una puerta a modificar otros genes en otras enfermedades¡±, se?ala. ¡°Lo que falta por ver es el precio, que ser¨¢ disparatado¡±, advierte el cardi¨®logo espa?ol.

¡°Lo que falta por ver es el precio, que ser¨¢ disparatado¡±, advierte el cardi¨®logo Jos¨¦ Luis L¨®pez-Send¨®n

Verve Therapeutics presume de que su t¨¦cnica iguala o supera los resultados de los f¨¢rmacos empleados actualmente para bajar el colesterol malo, incluyendo las estatinas, que suelen requerir una toma diaria. ¡°A diferencia de estos medicamentos, las estrategias de edici¨®n gen¨¦tica ofrecen el potencial de una ¨²nica terapia para el tratamiento definitivo de las enfermedades¡±, afirman Kathiresan y sus colegas. Uno de los principales inversores en Verve Therapeutics es la empresa GV, la antigua Google Ventures, nacida como un fondo de capital riesgo de Google.

Las herramientas CRISPR, una especie de tijeras moleculares, se basan en mecanismos de microbios descubiertos por el equipo del cient¨ªfico espa?ol Francis Mojica hace unas dos d¨¦cadas. En 2012, la bioqu¨ªmica francesa Emmanuelle Charpentier y la qu¨ªmica estadounidense Jennifer Doudna propusieron utilizar esas tijeras microbianas como una herramienta universal para editar cualquier genoma. Las dos cient¨ªficas compartieron el Premio Nobel de Qu¨ªmica de 2020.

La t¨¦cnica CRISPR se utiliz¨® por primera vez en 2016 en China para intentar activar gl¨®bulos blancos en el laboratorio y hacerlos m¨¢s potentes contra un tipo de c¨¢ncer de pulm¨®n. En 2018, EE UU autoriz¨® el primer ensayo in vivo, dentro del paciente. La empresa estadounidense Editas Medicine inyect¨® herramientas CRISPR directamente en los ojos de enfermos con amaurosis cong¨¦nita de Leber, con el objetivo de corregir una mutaci¨®n defectuosa en las c¨¦lulas de sus retinas.

El problema de las herramientas CRISPR originales, como se ha observado en los ¨²ltimos a?os, es que provocan mutaciones no deseadas. Los investigadores de Verve Therapeutics han empleado una versi¨®n mejorada, desarrollada por Beam Therapeutics, otra empresa estadounidense fundada, entre otros, por los cient¨ªficos Feng Zhang y David Liu, dos de los principales referentes mundiales en la modificaci¨®n del genoma humano. Uno de los esl¨®ganes de Beam es: ¡°Reescribiendo la secuencia gen¨¦tica, letra a letra¡±. Su editor de bases act¨²a como un t¨ªpex mucho m¨¢s preciso: parece capaz de borrar una de las 6.400 millones de letras qu¨ªmicas y sustituirla por otra.

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