Asesinas naturales, la nueva arma experimental contra el c¨¢ncer

Emily Whitehead, Doug Olson o Joan Gel encarnan lo mejor de la investigaci¨®n contra el c¨¢ncer. Todos sufr¨ªan tumores de la sangre que deber¨ªan haberlos matado hace a?os, pero est¨¢n vivos gracias a las terapias experimentales con CAR-T. Este tratamiento basado en un autotrasp...

Emily Whitehead, Doug Olson o Joan Gel encarnan lo mejor de la investigaci¨®n contra el c¨¢ncer. Todos sufr¨ªan tumores de la sangre que deber¨ªan haberlos matado hace a?os, pero est¨¢n vivos gracias a las terapias experimentales con CAR-T. Este tratamiento basado en un autotrasplante de c¨¦lulas inmunes parec¨ªa ciencia ficci¨®n hace 10 a?os, pero hoy se usa en la cl¨ªnica y se est¨¢n consiguiendo remisiones totales en un elevado n¨²mero de pacientes.

La ciencia ya est¨¢ preparando la siguiente vuelta tuerca de estos tratamientos, conocidos como terapias celulares. Hasta ahora los CAR-T han llegado a un n¨²mero reducido de enfermos, en parte porque hay que usar c¨¦lulas extra¨ªdas de cada paciente, modificarlas gen¨¦ticamente para que aprendan a aniquilar su tumor y reinfund¨ªrselas a ese mismo paciente y no a ning¨²n otro, pues el rechazo podr¨ªa matarlo. La nueva frontera es lograr tratamientos similares que se puedan aplicar a cualquier enfermo sin temor a efectos secundarios.

Hace unos d¨ªas, los pioneros de este tipo de terapias experimentales se reunieron para compartir sus ¨²ltimos avances en un simposio organizado por la Fundaci¨®n Ram¨®n Areces en Madrid. Algunas de las aproximaciones presentadas parecen incluso m¨¢s irreales y fascinantes que los CAR-T. La principal conclusi¨®n es que generalizar estas terapias es posible. Algunos de estos tratamientos contra tumores de muy mal pron¨®stico podr¨ªan estar disponibles en unos pocos a?os.

La onc¨®loga alemana Evelyn Ullrich, del Hospital Universitario de Fr¨¢ncfort, est¨¢ desarrollando una nueva generaci¨®n de CAR-T. Ese nombre responde a las siglas inglesas de linfocito T con receptores quim¨¦ricos para ant¨ªgenos. Los linfocitos T son c¨¦lulas del sistema inmune altamente especializadas en detectar y eliminar infecciones. La modificaci¨®n gen¨¦tica de CAR les permite adem¨¢s identificar las mol¨¦culas que caracterizan a un tumor, llamadas ant¨ªgenos, y eliminarlo. Pero en muchas ocasiones los tumores apagan todas las se?ales moleculares que podr¨ªan alertar a los linfocitos, con lo que el c¨¢ncer puede avanzar sin ser visto.

Ullrich trabaja con otro tipo de c¨¦lulas del sistema inmune conocidas como asesinas naturales, NK, en sus siglas en ingl¨¦s. Estas c¨¦lulas forman la primera l¨ªnea de defensa del sistema inmune y son los primeros efectivos en llegar al lugar de una emergencia. El equipo de Ullrich ha creado l¨ªneas de asesinas naturales modificadas gen¨¦ticamente no solo para detectar las mol¨¦culas que identifican al tumor ¡ªant¨ªgenos¡ª, sino tambi¨¦n con otros receptores que aumentan su efectividad. ¡°Estas c¨¦lulas se pueden trasplantar de forma alog¨¦nica, es decir, de un donante a un receptor distinto, sin problemas de rechazo¡±, explica la investigadora. Esto abarata, simplifica y universaliza el uso de c¨¦lulas inmunes contra tumores. Estos tratamientos con CAR-NK ya est¨¢n prob¨¢ndose en ensayos cl¨ªnicos con pacientes que sufren c¨¢nceres hematol¨®gicos. ¡°Es posible que sean una terapia aprobada en unos tres a?os¡±, opina Ullrich.

Las nuevas aplicaciones oncol¨®gicas que desarrolla Omid Veiseh, bioingeniero de la Universidad Rice (EE UU), tambi¨¦n parecen sacadas de una pel¨ªcula futurista. El investigador recuerda que muchos f¨¢rmacos actuales son ¡°biol¨®gicos¡±; mol¨¦culas naturales como prote¨ªnas, enzimas o anticuerpos que se fabrican en c¨¦lulas cultivadas en laboratorio dentro de grandes biorreactores. El proceso requiere much¨ªsimo control para evitar que el producto final se contamine. Luego hay que inyectar el producto directamente en el torrente sangu¨ªneo. En conjunto, ¡°es una manufactura engorrosa y cara¡±, resume Veiseh.

Su idea es inyectar al paciente biorreactores microsc¨®picos que fabrican el f¨¢rmaco directamente dentro del cuerpo. Veiseh se est¨¢ centrando en mujeres con c¨¢ncer de ovario de muy mal pron¨®stico. La t¨¢ctica es crear c¨¦lulas sint¨¦ticas cuyo genoma se ha modificado para fabricar citocinas, una mol¨¦cula inflamatoria que alerta al resto del sistema inmune y lo dirige adonde se lo necesita.

El ¡°chasis¡± de estas factor¨ªas de citocinas son c¨¦lulas extra¨ªdas de la retina del ojo de un solo paciente an¨®nimo. Se trata de una l¨ªnea celular muy usada en investigaci¨®n y aplicaciones biom¨¦dicas. La ventaja es que se pueden usar de forma generalizada sin miedo al rechazo inmunol¨®gico, asegura Veiseh. Estas c¨¦lulas van recubiertas de un hidrogel que permite que entren ox¨ªgeno y nutrientes y que salgan las citocinas justo en el punto donde est¨¢ el tumor, por lo que la toxicidad del tratamiento se reduce, argumenta el investigador. ¡°Queremos ver si este principio funciona en estas mujeres con c¨¢ncer de ovario que no respondieron a los tratamientos convencionales y cuya esperanza de vida no supera el a?o¡±, explica. ¡°Si lo hace, pasaremos a otros tumores de mal pron¨®stico como el mesotelioma, el de p¨¢ncreas y el colorrectal¡±, a?ade.

Esta misma aproximaci¨®n puede servir para fabricar muchos otros ¡°biol¨®gicos¡±, incluidos anticuerpos de inmunoterapia. En la actualidad, el coste de estas mol¨¦culas est¨¢ en torno a 100.000 euros, pero usando c¨¦lulas sint¨¦ticas se podr¨ªa bajar a unos 1.000 euros, asegura Veiseh. Esto puede ser muy interesante para pa¨ªses en desarrollo donde la inmunoterapia a¨²n es una medicina inalcanzable.

En 2018 se conoci¨® el caso de Judy Perkins, una mujer estadounidense a la que sus m¨¦dicos le hab¨ªan dado dos meses de vida, pues sufr¨ªa un tumor de mama con met¨¢stasis en el h¨ªgado y otros ¨®rganos. Perkins se someti¨® a un tratamiento experimental: un autotrasplante con sus propios linfocitos seleccionados por su capacidad de identificar ant¨ªgenos de su tumor.

La onc¨®loga Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigaci¨®n de Terapia Molecular del C¨¢ncer del Hospital Vall d¡¯Hebr¨®n de Barcelona, desarrolla este tipo de terapias en Espa?a. Al menos otros dos hospitales, el Cl¨ªnic de Barcelona y el infantil Ni?o Jes¨²s de Madrid, est¨¢n realizando tratamientos similares.

La t¨¦cnica consiste en sacar una peque?a biopsia del tumor, recoger los linfocitos que est¨¦n dentro, hacer que crezcan y se fortalezcan en cultivo dentro del laboratorio y despu¨¦s reinfundirlos en el paciente. ¡°Secuenciamos el tumor para encontrar sus neoant¨ªgenos espec¨ªficos y luego seleccionamos los linfocitos que reaccionan contra ellos para administr¨¢rselos al paciente¡±, detalla Garralda. ¡°Si conseguimos mejorar la capacidad de los linfocitos de identificar estas mol¨¦culas e incluso adherirles citocinas que les sirvan de apoyo, podremos mejorar la efectividad¡±, a?ade.

Probar estos tratamientos es un reto, porque a menudo se dan a pacientes muy debilitados que no han respondido bien a otras terapias. El proceso tarda meses, con lo que a veces hay que dar ¡°tratamientos puente¡± para que aguanten. Por ahora se han visto efectos positivos contra melanoma, c¨¢ncer de pulm¨®n y de c¨¦rvix, se?ala Garralda, m¨¢s alg¨²n caso aislado espectacular, como el de Perkins, que sigue libre de c¨¢ncer casi 10 a?os despu¨¦s.

Luca Biasco, bi¨®logo molecular del University College, trabaja en otro de los frentes m¨¢s complejos y prometedores: la terapia g¨¦nica. Estos tratamientos dise?ados para corregir un defecto gen¨¦tico espec¨ªfico han pasado d¨¦cadas bajo sospecha por el fallecimiento de alg¨²n paciente en ensayos cl¨ªnicos. Aun as¨ª, recuerda Biasco, algunos de los primeros pacientes con inmunodeficiencias de origen gen¨¦tico que fueron tratados con esta aproximaci¨®n cuando ten¨ªan un a?o de edad son ahora veintea?eros sanos, todo un ¨¦xito.

Uno de los mayores retos que afronta este campo son los precios de estas terapias. El f¨¢rmaco m¨¢s caro del mundo es una terapia g¨¦nica contra la hemofilia que cuesta tres millones de d¨®lares por paciente. ¡°La terapia g¨¦nica es muy cara porque requiere procesos de fabricaci¨®n muy complejos¡±, razona Biasco. ¡°Tienes que extraer las c¨¦lulas, modificarlas, multiplicarlas, siempre en ¨¢mbitos de total esterilidad, despu¨¦s reinfundirlas en el paciente. Lo que estamos explorando es si podemos dar la terapia g¨¦nica con un vector viral directamente al paciente, inyectarla al torrente sangu¨ªneo. Esto abaratar¨¢ much¨ªsimo la manufactura¡±. As¨ª, argumenta, ¡°eliminar¨ªamos el componente celular de la terapia celular¡±.

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