La terapia experimental que ha eliminado la met¨¢stasis

En 2014, la ingeniera estadounidense Judy Perkins ten¨ªa 49 a?os y sufr¨ªa un tumor de mama con met¨¢stasis en el h¨ªgado y otros ¨®rganos. Los m¨¦dicos le daban dos meses de vida. Casi cuatro a?os despu¨¦s est¨¢ viva y lleva dos a?os y medio sin rastro de c¨¢ncer gracias a un autotrasplante de sus propios linfocitos. Su caso se ha convertido en una esperanza para desarrollar una nueva inmunoterapia contra los tipos de c¨¢ncer m¨¢s letales.

¡°Hemos visto cinco pacientes con remisiones espectaculares como esta, incluida otra mujer con c¨¢ncer de colon metast¨¢sico que lleva casi cinco a?os sin la enfermedad¡±, explica Steven Rosenberg, cirujano del Instituto Nacional del C¨¢ncer de EE UU y creador de esta terapia experimental. ¡°Esta t¨¦cnica est¨¢ a¨²n en su infancia. Trabajamos sin descanso para aumentar su efectividad, porque hasta ahora solo el 15% de pacientes responde¡±, advierte Rosenberg, un veterano investigador de 78 a?os, al tel¨¦fono desde su despacho en Bethesda.

La posibilidad de conseguir nuevas terapias contra los tumores m¨¢s letales que casi nadie se podr¨¢ permitir es real, seg¨²n reconocen algunos onc¨®logos

Lo m¨¢s interesante de estos casos aislados es que los pacientes sufr¨ªan tumores epiteliales con met¨¢stasis en otros ¨®rganos. Este gran grupo de lesiones causa el 90% de todas las muertes por c¨¢ncer y no hay ning¨²n tratamiento efectivo contra ellas. ¡°Estos resultados nos dan la esperanza de poder encontrar una estrategia para tratar tumores epiteliales, por ejemplo de h¨ªgado, colon, cuello de ¨²tero, mama y otros¡±, detalla Rosenberg.

La nueva t¨¦cnica se conoce como linfocitos que infiltran el tumor (TIL, en sus siglas inglesas), una nueva variante de inmunoterapia en fase de pruebas que podr¨ªa sumarse a las ya existentes. En la actualidad ya hay en el mercado f¨¢rmacos basados en anticuerpos que se unen a los linfocitos y les permiten unirse a las c¨¦lulas tumorales y destruirlas. Esta inmunoterapia es efectiva contra el melanoma metast¨¢sico y el c¨¢ncer de pulm¨®n avanzado, aunque solo funciona en un tercio de pacientes por razones que a¨²n no est¨¢n claras. Otro tipo de inmunoterapia en cuyo desarrollo ha tenido un papel fundamental Rosenberg es la terapia g¨¦nica a base de CAR-T, linfocitos modificados gen¨¦ticamente que han resultado efectivos contra tumores sangu¨ªneos, especialmente leucemias agudas en personas j¨®venes.

Los TIL son otra vuelta de tuerca dise?ada para combatir tumores que no responden a otras inmunoterapias. La t¨¦cnica consiste en aislar linfocitos T que han penetrado en el tumor y seleccionar aquellos que son capaces de identificar neoant¨ªgenos, prote¨ªnas que solo producen las c¨¦lulas tumorales. En el tratamiento de Perkins, por ejemplo, los m¨¦dicos asilaron apenas 11 linfocitos que identificaban cuatro ant¨ªgenos tumorales a partir de los cuales obtuvieron en el laboratorio 80.000 millones de hijos que despu¨¦s fueron reinyectados. Un a?o despu¨¦s, todos los tumores hab¨ªan desaparecido.

En este punto Rosenberg ofrece una noticia buena y otra mala. ¡°El 80% de los pacientes con c¨¢nceres epiteliales generan linfocitos que reaccionan contra el tumor, pero de 197 mutaciones identificadas, 196 son exclusivas del tumor de ese paciente y no las comparte con ning¨²n otro, a excepci¨®n de una mutaci¨®n del gen KRAS que vimos en dos pacientes¡±. Esto significa que hay que desarrollar un tratamiento por cada enfermo, lo que a su vez requiere el uso de salas limpias, secuenciaci¨®n gen¨¦tica masiva del paciente y su tumor y el trabajo de unos 30 especialistas.

El coste de los f¨¢rmacos aprobados de CAR-T es de unos 400.000 euros y los TIL podr¨ªan superarlo. La posibilidad de conseguir nuevas terapias contra los tumores m¨¢s letales que casi nadie se podr¨¢ permitir es real, seg¨²n reconocen algunos onc¨®logos.

¡°En cierto modo, ser¨ªa muy positivo llegar a tener este problema, porque significar¨ªa que la terapia ha demostrado ser efectiva¡±, explica Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunolog¨ªa de Tumores del Instituto de Oncolog¨ªa Vall d¡¯Hebron, en Barcelona. ¡°El mercado y el sistema de salud se tendr¨ªan que regular de acuerdo con la necesidad y la eficacia para que lo reciban los pacientes. Esto ha pasado con otras terapias celulares como los CAR anti-CD19, en cuyo caso s¨®lo se paga la terapia si el paciente responde. Por el momento, estamos a¨²n lejos de plantear este dilema¡±, explica.

Gros conoci¨® a Judy Perkins y otros pacientes que experimentaron recuperaciones sorprendentes entre 2014 y 2016, cuando estuvo aprendiendo la t¨¦cnica de los TIL en el laboratorio de Rosenberg. Ahora tiene intenci¨®n de aplicarla en un ensayo cl¨ªnico en Espa?a, aunque a¨²n puede tardar uno o dos a?os en ponerlo en marcha.

El coste de los f¨¢rmacos de terapia g¨¦nica es de unos 400.000 euros y los TIL podr¨ªan superarlo

En Madrid, el equipo de Manuel Ram¨ªrez-Orellana prob¨® los TILS para tratar a cuatro ni?os con tumores que no respond¨ªan a otras terapias en el Hospital Ni?o Jes¨²s. ¡°Vimos que el tratamiento era seguro, pero los pacientes no respondieron". En este caso se cultivaron los linfocitos que hab¨ªan infiltrado los tumores, pero no se hizo una selecci¨®n en funci¨®n de los neoant¨ªgenos que eran capaces de reconocer, algo que puede ser la clave que explique por qu¨¦ la terapia funcion¨® tan bien en algunos pacientes en EE UU. "En cualquier caso los ¨²ltimos estudios de Rosenberg demuestran que hay una posibilidad de tratar c¨¢nceres que se consideraban incurables y que es una posibilidad que hay que explotar¡±, explica Ram¨ªrez-Orellana desde el Hospital Infantil de Seattle (EE UU), donde est¨¢ aprendiendo ingenier¨ªa de linfocitos T.

El investigador cree que la estrategia m¨¢s efectiva ser¨¢ combinar terapias, por ejemplo atacando los tumores primero con virus oncol¨ªticos y despu¨¦s con TIL. ¡°Los TIL requieren instalaciones caras de crear y mantener, pero que ya existen en algunos hospitales p¨²blicos espa?oles. Todo el programa de investigaci¨®n en paralelo exige recursos muy dif¨ªciles de conseguir. Los tratamientos de CAR-T tienen precios desorbitados. Es absurdo porque no los puede pagar un sistema p¨²blico de salud, ni siquiera muchos privados. O hay un cambio radical o este tipo de tratamientos ser¨¢ solo para una ¨¦lite¡±, alerta.

Rosenberg no tiene dudas de que si este tipo de tratamientos demuestra su efectividad ¡°el ingenio de la industria farmac¨¦utica se encargar¨¢ de hacerlos posibles y asequibles". "Hay al menos tres empresas que ya est¨¢n explorando el desarrollo comercial¡±, asegura.