El enigma de la ni?a que se transforma en hueso mientras su gemela id¨¦ntica permanece sana

Un ¨®vulo de Lol¨® Su¨¢rez y un espermatozoide de Eduardo Agraso se fusionaron un d¨ªa de 2010 y formaron una ¨²nica c¨¦lula con un mismo ADN, de la que acabaron naciendo dos hermanas gemelas id¨¦nticas: Cayetana y Celia. Ambas tienen hoy 12 a?os, disfrutan nadando en la playa de su pueblo ¡ªPortos¨ªn (A Coru?a)¡ª y comparten una misma mutaci¨®n gen¨¦tica, pero Celia pr¨¢cticamente no tiene ning¨²n s¨ªntoma, mientras que los m¨²sculos de Cayetana se est¨¢n transformando r¨¢pidamente en hueso. La propia ni?a pidi¨® hace a?o y medio que le amputasen las dos piernas, ya convertidas en piedra, para facilitarle la vida. El pediatra Federico Martin¨®n Torres codirige el equipo m¨¦dico que trabaja contra reloj para entender por qu¨¦ la enfermedad se ceba con una hermana y respeta a su gemela. En Celia podr¨ªa esconderse el secreto para curar la patolog¨ªa, o al menos una pista. ¡°Parec¨ªa un experimento perfecto: dos personas id¨¦nticas, una enferma y la otra sana, pero no est¨¢ siendo tan obvio¡±, lamenta Martin¨®n.

Las ni?as tienen heteroplasia ¨®sea progresiva, una enfermedad ultrarrara que afecta a apenas un centenar de personas en el mundo, seg¨²n los c¨¢lculos del m¨¦dico estadounidense Fred Kaplan, que descubri¨® el trastorno hace tres d¨¦cadas. ¡°Es el caso m¨¢s grave que conozco¡±, explica el investigador por videoconferencia. En Cayetana, la enfermedad es explosiva. Si sus padres le detectan una diminuta callosidad bajo la piel un viernes, el domingo puede haberse transformado en una placa ¨®sea considerable. No existe ning¨²n tratamiento preventivo ni curativo, m¨¢s all¨¢ de someterse una y otra vez a operaciones quir¨²rgicas para extraer el nuevo hueso.

Martin¨®n no esconde su preocupaci¨®n. ¡°Vamos siempre por detr¨¢s de la enfermedad¡±, reconoce el m¨¦dico, jefe de Pediatr¨ªa del Hospital Cl¨ªnico Universitario de Santiago de Compostela. ¡°Hemos intentado much¨ªsimas cosas, todas las que eran l¨®gicas. Y hasta la fecha hemos fallado. Esa es la realidad¡±, se?ala. ¡°Tienes una paciente ingresada, pero no tienes nada que ofrecerle. No solo nosotros: nadie en el mundo¡±.

Los hermanos gemelos tienen un v¨ªnculo tan especial que en ellos se suele confundir el yo y el nosotros. Cayetana y Celia crecieron felices en el pueblo marinero de Portos¨ªn, pero sin entender por qu¨¦ la enfermedad las hac¨ªa cada vez m¨¢s diferentes, siendo id¨¦nticas. El ADN es el libro de instrucciones presente en cada c¨¦lula. Est¨¢ escrito con unos 3.000 millones de letras, que son simplemente las iniciales de compuestos qu¨ªmicos con diferentes cantidades de carbono, hidr¨®geno, ox¨ªgeno y nitr¨®geno. La mutaci¨®n de las hermanas implica la p¨¦rdida de solo cuatro letras: G, A, C y T, las iniciales de guanina (C?H?N?O), adenina (C?H?N?), citosina (C?H?N?O) y timina (C?H?N?O?). Esas cuatro letras desaparecidas provocan la inactivaci¨®n del gen GNAS, encargado de impedir la formaci¨®n de hueso en el lugar equivocado.

Las placas ¨®seas brotan a veces como agujas, explica la madre de las ni?as. ¡°Caye me ha dicho que no sabe lo que es vivir un d¨ªa sin dolor¡±, prosigue Lol¨® Su¨¢rez. Desesperados ante la falta de investigaci¨®n sobre la enfermedad, los dos progenitores decidieron en 2016 montar una organizaci¨®n para corregir la situaci¨®n, la Asociaci¨®n Gallega de Heteroplasia ?sea Progresiva. Ya han logrado recaudar m¨¢s de 200.000 euros, dedicados en su mayor parte a financiar al equipo cient¨ªfico, pero el reloj sigue avanzando. Cayetana, inteligente y alegre, se toma con humor negro la amputaci¨®n de sus piernas. El otro d¨ªa, su madre dijo en casa: ¡°?Aqu¨ª huele a pies!¡±. Y la ni?a respondi¨® entre risas: ¡°?No ser¨¢n los m¨ªos, mam¨¢!¡±.

El genetista Antonio Salas, codirector del grupo de investigaci¨®n, explica su principal hip¨®tesis. Los padres no tienen la mutaci¨®n, as¨ª que debi¨® aparecer tras la fecundaci¨®n del ¨®vulo, antes de que el embri¨®n se dividiera en dos para dar lugar a las dos hermanas id¨¦nticas. Si el ADN es una secuencia de letras, los cambios epigen¨¦ticos son compuestos qu¨ªmicos que act¨²an como tildes, con capacidad para modificar el mensaje. Durante la formaci¨®n de los ¨®vulos y los espermatozoides, estas tildes se a?aden al ADN y pueden hacer que un gen se active o no en funci¨®n de si se ha heredado del padre o de la madre. Este complejo fen¨®meno, denominado impronta, dicta el funcionamiento del gen GNAS, ¡°uno de los m¨¢s complejos del genoma humano¡±, seg¨²n subraya Salas.

Los investigadores creen que las dos hermanas comparten la misma mutaci¨®n, pero Cayetana tiene adem¨¢s una impronta que provoca que el gen GNAS se active o inactive en determinadas partes de su cuerpo. Es lo que los cient¨ªficos llaman mosaicismo: la ni?a tendr¨ªa dos tipos de c¨¦lulas, cada una con una composici¨®n epigen¨¦tica diferente. ¡°Todo esto es especulativo. Lamentablemente, nos faltan evidencias. Podr¨ªamos estar completamente errados¡±, admite Salas, catedr¨¢tico en la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela.

La bioqu¨ªmica mexicana Mar¨ªa Jos¨¦ Curr¨¢s present¨® en enero su tesis doctoral, sobre Cayetana y Celia. El documento ¡ªque comienza con una cita humilde de la erudita del siglo XVII Sor Juana In¨¦s de la Cruz: ¡°Estudiar para ignorar menos¡±¡ª detalla todos los esfuerzos del grupo de Santiago de Compostela. Los investigadores han analizado las letras del ADN de las ni?as, las tildes de su epigenoma, las prote¨ªnas producidas con esas recetas gen¨¦ticas y hasta las mol¨¦culas intermediarias. La diferencia entre Cayetana y Celia todav¨ªa no ha aparecido. ¡°La heteroplasia ¨®sea progresiva, a nivel celular, se comporta como un c¨¢ncer. Aqu¨ª la proliferaci¨®n es de c¨¦lulas que producen huesos, cuando no deber¨ªan¡±, explica Curr¨¢s.

El m¨¦dico Fred Kaplan descubri¨® la enfermedad en 1994, tras estudiar a 125 pacientes con fibrodisplasia osificante progresiva o s¨ªndrome de la persona de piedra, otra patolog¨ªa inusual en la que el m¨²sculo se transforma en hueso. Kaplan, de la Universidad de Pensilvania, se percat¨® de que algunos afectados no presentaban los s¨ªntomas habituales, como una caracter¨ªstica malformaci¨®n cong¨¦nita de los dedos gordos de los pies, y describi¨® una nueva enfermedad, con sus propias particularidades. El m¨¦dico estadounidense lanza su propia hip¨®tesis: ¡°Creo que las dos gemelas comparten una misma mutaci¨®n, pero la hermana m¨¢s afectada probablemente tuvo una segunda mutaci¨®n muy pronto en el desarrollo del embri¨®n, en el propio gen GNAS o en otro que interact¨²e con ¨¦l¡±.

El qu¨ªmico David Liu, de la Universidad de Harvard, es un referente internacional en el estudio de las enfermedades raras de origen gen¨¦tico. Consultado por este peri¨®dico, Liu tambi¨¦n plantea la existencia de ¡°otro factor perturbador¡± en Cayetana, ya sea una segunda mutaci¨®n espont¨¢nea o una diferencia en la regulaci¨®n del gen. ¡°Esos factores moduladores pueden ser muy dif¨ªciles de encontrar. Es improbable que los m¨¦dicos hayan podido identificar y descartar todas las posibles variaciones gen¨¦ticas y epigen¨¦ticas entre las gemelas¡±, opina.

Antonio Salas sospecha que la soluci¨®n al enigma est¨¢ en la epigen¨¦tica, pero no excluye la hip¨®tesis de la segunda mutaci¨®n. ¡°Es una posibilidad, pero no es mi apuesta favorita. Es como si te tocara dos veces la loter¨ªa¡±, recalca. Su colega Sara Pischedda, bi¨®loga italiana, explica que el equipo ya ha buscado estas diferencias epigen¨¦ticas en la sangre de Cayetana y Celia. ¡°El resultado fue que las ni?as son iguales¡±, expone. El siguiente paso es buscar diferencias en otros tejidos, como la piel calcificada, los m¨²sculos y los huesos de Cayetana. ¡°Hay un mundo y, probablemente, estamos solo al principio¡±, advierte Pischedda.

Lol¨® Su¨¢rez y Eduardo Agraso mantienen la esperanza, pero no se autoenga?an. Las amputaciones no han detenido la enfermedad de su hija. Los m¨²sculos de su cuerpo siguen transform¨¢ndose en hueso. ¡°Somos realistas respecto a que se pueda conseguir algo que llegue a tiempo para Cayetana, pero nos daremos con un canto en los dientes si todo este dinero y este esfuerzo que hemos hecho sirven para cualquier otro ni?o¡±, afirma Su¨¢rez. ¡°Yo ser¨ªa igualmente la madre m¨¢s feliz del mundo, aunque no llegase para mi ni?a¡±.

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