Joan Massagu¨¦: ¡°La met¨¢stasis ya no es una condena. En algunos casos es curable y estamos aprendiendo a prevenirla¡±

Cuenta Joan Massagu¨¦ (Barcelona, 70 a?os) que se est¨¢ produciendo un gran cambio en la continua lucha de la ciencia contra el c¨¢ncer: ha habido un salto en el conocimiento de la met¨¢stasis tan importante que est¨¢ modificando nuestra relaci¨®n con esta oscura y mortal enfermedad. La met¨¢stasis ya no es algo a lo que aspiramos a resistir un tiempo con quimioterapias agresivas, sino que se han descubierto los primeros medicamentos experimentales para prevenirla, delatando a las c¨¦lulas latentes que pueden permanecer escondidas durante a?os tras un primer tratamiento aparentemente exitoso.

Ense?ando al sistema inmunitario a identificar estas c¨¦lulas cancerosas durmientes podemos evitar que finalmente acaben burlando nuestras defensas y hagan que la met¨¢stasis vuelva cada vez con m¨¢s fuerza, que es lo que sucede en c¨¢nceres como el de pulm¨®n. Ante la enorme dificultad de contener esas reca¨ªdas recurrentes, Massagu¨¦ pens¨® en dirigir los esfuerzos de su grupo de investigaci¨®n a prevenir, no a tratar. As¨ª lo explic¨® a EL PA?S, tras impartir la conferencia inaugural en el congreso que la Asociaci¨®n Espa?ola de Investigaci¨®n sobre el C¨¢ncer (Aseica) ha celebrado en noviembre en A Coru?a.

Massagu¨¦ pronostica que en 20 a?os habremos logrado controlar al c¨¢ncer, igual que conseguimos frenar las enfermedades infecciosas a mediados del siglo XX. El cient¨ªfico espa?ol es uno de los l¨ªderes en esa lucha: dirige uno de los centros m¨¢s punteros del mundo en la investigaci¨®n de la met¨¢stasis, el Instituto Sloan Kettering de Nueva York (EE UU).

Pregunta. ?Qu¨¦ ¨²ltimos avances han logrado en esa primera l¨ªnea de la batalla cient¨ªfica contra el c¨¢ncer?

Respuesta. En 2012, tras m¨¢s de diez a?os estudiando la met¨¢stasis m¨¢s agresiva, decid¨ª cambiar el rumbo, orientar el laboratorio m¨¢s hacia la met¨¢stasis latente, invisible. Llegu¨¦ a la convicci¨®n de que esa es la fase de la met¨¢stasis que m¨¢s vale la pena estudiar. No por ser m¨¢s oscura, sino porque entenderla en sus detalles nos va a proporcionar nuevas avenidas, nuevas oportunidades para prevenir la met¨¢stasis. No para tratarla.

P. ?Cu¨¢l es la diferencia entre tratar y prevenir la met¨¢stasis?

R. Tratar la met¨¢stasis cuando aparece ha sido posible; y cada vez lo es m¨¢s, gracias a todas las terapias de precisi¨®n y personalizadas, y a la inmunoterapia. Todas ellas se aplican a la enfermedad metast¨¢sica, aunque no fueron dise?adas espec¨ªficamente para eso. ?Y cu¨¢l es el resultado? Que las met¨¢stasis se reducen e incluso desaparecen; aparentemente desaparecen, porque luego el paciente recae.

Por eso pensamos en centrarnos en la met¨¢stasis que no se ve, la latente. Cuando nos diagnostican y operan un tumor, luego se irradia la zona por si ha quedado algo de residuo. Si todo va bien, el m¨¦dico nos dice que no hay focos de met¨¢stasis. Ay, qu¨¦ bien, pues ya est¨¢, ?verdad? No, no est¨¢. No hay focos, pero puede haber semillas de met¨¢stasis, que el tumor hab¨ªa tenido tiempo de diseminar ya en el momento del diagn¨®stico.

Y tambi¨¦n vimos que cuando se forma la met¨¢stasis, se trata y el paciente responde bien a la terapia, el residuo microsc¨®pico que vuelve a quedar es la siembra para una recidiva, para una reca¨ªda m¨¢s acelerada. Se recae m¨¢s r¨¢pido despu¨¦s de una met¨¢stasis que despu¨¦s del tumor primario. Por eso hay que ir m¨¢s all¨¢ de tratarla: hay que prevenirla, para rematar la jugada, eliminando esos residuos microsc¨®picos y latentes. Esta es la dedicaci¨®n de mi grupo de investigaci¨®n, y la mayor¨ªa de los avances que hemos publicado han ido acotando primero el marco general de conocimiento de la met¨¢stasis latente. Y luego, hemos continuado el proceso buscando aquellos detalles que se pueden explotar con nuevas terapias.

Estamos convirtiendo una cosa oscura y mortal, como es el c¨¢ncer, en una enfermedad m¨¦dicamente normal¡±

P. ?En qu¨¦ fase est¨¢n de este proyecto para prevenir las met¨¢stasis?

R. El proceso va bien. Nunca van las cosas tan r¨¢pidas como uno quisiese, pero estamos a a?os luz en cuanto a conocimiento de d¨®nde est¨¢bamos en met¨¢stasis durmiente solamente hace 10 a?os, que es muy poco tiempo en el marco de la lucha m¨¦dica investigadora contra el c¨¢ncer. Comenzamos identificando estas c¨¦lulas latentes, sus propiedades y vulnerabilidades, su relaci¨®n con las defensas del cuerpo que est¨¢n a su alrededor todo el rato. ?C¨®mo es que no las eliminan? Y nuestro ¨²ltimo art¨ªculo, publicado hace unos meses en la revista Nature, ya demuestra que habiendo identificado de qu¨¦ forma la met¨¢stasis latente est¨¢ evadiendo la inmunidad, podemos usar un f¨¢rmaco existente para hacerla m¨¢s visible a nuestro sistema inmunitario, para que nos la elimine.

P. Pero ese logro ha sido en modelos de rat¨®n, ?no corremos el riesgo de crearnos falsas esperanzas?

R. Siempre hay el cinismo de decir, bueno, estos investigadores han curado el c¨¢ncer en ratones mil veces. S¨ª, pero cuando logramos curar un c¨¢ncer en humanos, siempre es porque un grupo de investigaci¨®n lo cur¨® primero en un rat¨®n. Este art¨ªculo se publica en una revista cient¨ªfica destacada porque demuestra que ¡°Yes, we can¡± [¡°s¨ª, podemos¡±, en ingl¨¦s]. Si podemos profundizar sobre la met¨¢stasis, entender aspectos que ve¨ªamos que iban a tener valor, podemos desarrollar un f¨¢rmaco (o aplicar uno ya existente) para limpiar los tejidos del rat¨®n que contienen met¨¢stasis latente de c¨¦lulas humanas. Esto no se hab¨ªa hecho antes.

P. Es sorprendente que su descubrimiento pueda aprovechar f¨¢rmacos ya existentes.

R. Es un f¨¢rmaco de inmunoterapia, que hace a estas c¨¦lulas m¨¢s visibles a la inmunidad, marc¨¢ndolas. Ellas se esconden de la inmunidad mientras est¨¢n latentes, y en humanos pueden pasar desapercibidas durante a?os, hasta que aprovechan un despiste de la inmunidad. Esas c¨¦lulas, que est¨¢n escondidas, constantemente lo est¨¢n intentando y fracasando. Porque cuando lo intentan y empiezan a dividirse, entonces s¨ª que se vuelven visibles al sistema inmune, que las elimina continuamente. Hasta que una de esas se cuela porque la inmunidad estaba un poco deprimida, o por otras cosas que tambi¨¦n se est¨¢n estudiando.

Nada llega suficientemente r¨¢pido para el paciente de c¨¢ncer que lo necesita hoy. Pero tambi¨¦n puede pensar: ¡°A m¨ª me han hecho m¨¢s y mejor hoy de lo que se hac¨ªa 10 o 20 a?os¡±

Este f¨¢rmaco se desarroll¨® para c¨¢ncer, pero para situaciones completamente distintas. El tiempo dir¨¢ si es efectivo para prevenir la met¨¢stasis en humanos, si alguien se dedica a hacer las pruebas cl¨ªnicas, que son complicadas porque es llevarlo a enfermos que van a pasar bastante tiempo sin desarrollar el c¨¢ncer. Y entonces, habr¨¢ que ver si en el grupo tratado se desarrolla menos met¨¢stasis que en el otro. Para que estos ensayos sean viables hay que ir a c¨¢nceres que tengan un periodo de latencia, pero que sea suficientemente corto como para que un investigador cl¨ªnico pueda observar su efectividad.

P. ?Como el c¨¢ncer de pulm¨®n? En pacientes de pulm¨®n con met¨¢stasis, es habitual que la enfermedad vuelva a los pocos meses de un tratamiento que parec¨ªa haber funcionado.

R. Por eso trabajamos en pulm¨®n, porque s¨ª tienen esa latencia. Esa es la clave, lograr prevenir la met¨¢stasis, evitar que vuelva r¨¢pido y cada vez con m¨¢s fuerza.

P. ?Eso abrir¨ªa el camino para que la met¨¢stasis no sea una sentencia de muerte para esos pacientes?

R. La met¨¢stasis ya no es una condena, es lidiable. En algunos casos es curable con inmunoterapia, y en muchos casos se puede cronificar e incluso estamos aprendiendo a prevenirla. Est¨¢ cambiando nuestra relaci¨®n emocional e intelectual con el c¨¢ncer, incluyendo la met¨¢stasis. Estamos normalizando esta enfermedad. No la vamos a eliminar nunca, como no vamos a eliminar nunca el envejecimiento ni todas sus afecciones. Pero estamos cambiando nuestra relaci¨®n con ella, a base de entenderla suficientemente como para curar mucho m¨¢s, cronificar mucho m¨¢s, predecir mucho m¨¢s y prevenir mucho m¨¢s. Eso es lo que consideramos que deber¨ªa ser lo normal en una enfermedad importante.

Estamos en la segunda de cuatro d¨¦cadas de una campa?a para cercar al c¨¢ncer. Nos faltan 20 a?os m¨¢s hasta que lleguemos a tenerlo controlado como hicimos con las enfermedades infecciosas a mediados del siglo XX. No las eliminamos, acabamos de tener una pandemia, pero ya son otra cosa.

P. Mirando atr¨¢s, hace 30 a?os solo ten¨ªamos la quimioterapia y la radioterapia. Ahora tenemos muchas m¨¢s terapias y estamos hablando de prevenir la met¨¢stasis. ?Qu¨¦ ha cambiado?

R. Siempre es el conocimiento. Una vez entiendes al enemigo, ya puedes desarrollar o aplicar armas. Por eso cada vez hay m¨¢s armas contra el c¨¢ncer. Algunas con nombres glorificados, como la biopsia l¨ªquida: es maravillosa esa tecnolog¨ªa, s¨ª, pero no es nada m¨¢s extra?o que un an¨¢lisis de sangre, solo que incluye marcadores para detectar tempranamente tumores como el c¨¢ncer de pr¨®stata.

P. Hablando de detecci¨®n precoz, ?tendremos alguna vez el equivalente a la mamograf¨ªa para poder anticiparnos al c¨¢ncer de pulm¨®n?

R. S¨ª. Y al de p¨¢ncreas y a muchos otros. Es un campo muy amplio, con un inter¨¦s enorme, porque ser¨¢ un gran avance para la humanidad. Y no tiene por qu¨¦ ser caro. Adem¨¢s, supondr¨ªa un beneficio enorme para la compa?¨ªa que tenga el talento de sacarlo de forma efectiva y econ¨®mica. Es decir, de manera que la sanidad lo pueda introducir de la noche a la ma?ana, casi literalmente, como se introdujeron las vacunas de la covid.

Esos an¨¢lisis de detecci¨®n precoz formar¨¢n parte del chequeo anual que todos tenemos que hacer a partir de una cierta edad. Pero esa edad no ser¨¢n los 50 o los 60. Yo dir¨ªa que a partir de los 25 o 30 a?os. Si hay una tecnolog¨ªa asequible, que puede detectar precozmente c¨¢nceres que se van a dar en la poblaci¨®n en una de cada 500 personas, valdr¨¢ la pena la inversi¨®n en analizar a todo el mundo. El ahorro econ¨®mico en tratamientos ser¨¢ enorme, adem¨¢s del componente emocional y personal.

La misma tecnolog¨ªa de las vacunas contra la covid se est¨¢ aprovechando ya para desarrollar vacunas para prevenir la met¨¢stasis¡±

P. ?Cu¨¢ndo va a ser realidad la detecci¨®n precoz generalizada del c¨¢ncer?

R. Es un ideal al que aspiramos. Yo soy muy bueno haciendo predicciones sobre el pasado, pero no predicciones sobre el futuro. No lo s¨¦. Esto s¨ª que lo s¨¦: estamos en el momento de la historia de la ciencia en el que estamos convirtiendo una cosa oscura y mortal, como es el c¨¢ncer, en una enfermedad m¨¦dicamente normal.

P. ?El ¨¦xito de las vacunas de la covid puede impulsar el desarrollo de vacunas contra el c¨¢ncer?

R. La misma tecnolog¨ªa de las vacunas contra la covid se est¨¢ aprovechando ya para desarrollar vacunas para prevenir la met¨¢stasis, con ensayos iniciales prometedores en grupos peque?os de pacientes. Esto est¨¢ liderado por investigadores de mi instituci¨®n [el Centro de C¨¢ncer Memorial Sloan Kettering], que han publicado en Nature una serie de art¨ªculos acumulando evidencias de que se puede lograr. Y ahora se est¨¢n ampliando los ensayos a fase 2, con 200 pacientes de unos 80 centros internacionales; incluidos algunos en Espa?a, que de momento est¨¢n prepar¨¢ndose para poder participar.

El ¨¦xito de las vacunas contra la covid ha aumentado la confianza sobre esa tecnolog¨ªa [de ARN mensajero]. Sin embargo, mis colegas ya hab¨ªan tenido la visi¨®n de aplicarla para prevenir met¨¢stasis por c¨¢ncer de p¨¢ncreas. Ahora tenemos la ventaja de que hay una experiencia de c¨®mo manufacturar y administrar a gran escala esas vacunas. Adem¨¢s, est¨¢ la capacidad de esas empresas farmac¨¦uticas de correr riesgos en nuevas aplicaciones de sus vacunas, porque han podido hacer ganancias importantes que las invitan a lanzarse a nuevos retos. Y eso es muy esperanzador. Claro que nada llega suficientemente r¨¢pido para el paciente de c¨¢ncer que lo necesita hoy. Pero tambi¨¦n puede pensar: ¡°A m¨ª me han hecho m¨¢s y mejor hoy de lo que se hac¨ªa 10 o 20 a?os¡±.

El tabaco y la poluci¨®n causan m¨¢s c¨¢ncer a trav¨¦s de la inflamaci¨®n cr¨®nica que producen que debido a las mutaciones que generan¡±

P. ?Qu¨¦ sabemos hoy del c¨¢ncer que no supi¨¦ramos hace 20 a?os?

R. El c¨¢ncer es el final de una pel¨ªcula en la que los buenos pierden, tras una batalla ¨¦pica entre las mutaciones que el ser vivo va acumulando y la vigilancia inmunitaria que sus defensas desarrollan para eliminarlas. Las mutaciones son una condici¨®n absolutamente necesaria para el c¨¢ncer, pero completamente insuficiente. Una c¨¦lula que ha acumulado mutaciones hasta ser capaz de formar un tumor lo tiene muy mal para llegar a conseguirlo. Cada d¨ªa generamos cientos o miles de esas c¨¦lulas precancerosas, pero la inmunidad las elimina o las incapacita.

Lo tienen muy dif¨ªcil, fracasan constantemente. Pero les estamos dando billetes para que les toque la loter¨ªa (y el tumor aparezca), cuando sometemos el cuerpo a conductas que crean inflamaci¨®n cr¨®nica. La inflamaci¨®n provoca una disrupci¨®n en el sistema inmune. Acelera la regeneraci¨®n del tejido porque el tejido est¨¢ estresado y favorece que las c¨¦lulas quieran dividirse [que es lo que hacen, a gran velocidad, las c¨¦lulas tumorales]. Hoy sabemos que el tabaco y la poluci¨®n causan m¨¢s c¨¢ncer a trav¨¦s de la inflamaci¨®n cr¨®nica que producen, que debido a las mutaciones que generan.

P. ?Qu¨¦ h¨¢bitos de nuestra vida cotidiana se lo ponen m¨¢s f¨¢cil a esas c¨¦lulas malignas?

R. Adem¨¢s del tabaco y la poluci¨®n, el alcohol en exceso, que aporta una carga inflamatoria constante sobre el h¨ªgado y el p¨¢ncreas. O comidas agresivas y muy saladas, que estresan e irritan el est¨®mago. Cuando irritas e inflamas, est¨¢s debilitando la inmunidad porque la inflamaci¨®n es un brazo de la inmunidad: cuando fuerzas ese brazo, la desequilibras toda. La inflamaci¨®n es siempre la cuna para que se desarrollen estas c¨¦lulas con mutaciones, que van a surgir hagamos lo que hagamos. Y si fumamos, si nos exponemos al sol, pues todav¨ªa van a surgir m¨¢s.

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