El premio Fronteras del Conocimiento reconoce a los investigadores que explicaron el funcionamiento de las prote¨ªnas y su papel en la enfermedad

El Premio Fundaci¨®n BBVA Fronteras del Conocimiento en Biolog¨ªa y Biomedicina, dotado con 400.000 euros, ha sido concedido al alem¨¢n Ulrich Hartl, del Instituto Max Planck de Bioqu¨ªmica, el estadounidense Arthur Horwich, de la Universidad de Yale, el japon¨¦s Kazutoshi Mori, de la Universidad de Kioto, y el alem¨¢n Peter Walter, de la Universidad de California en San Francisco y Altos Labs, por sus descubrimientos sobre la maquinaria celular de la que depende el plegamiento de prote¨ªnas. El hallazgo es ¨²til para comprender el origen de muchas enfermedades, desde el alzh¨¦imer al c¨¢ncer, y desarrollar terapias para tratarlas.

En el ADN de nuestras c¨¦lulas residen todas las instrucciones que necesitamos para desarrollarnos, sobrevivir y reproducirnos. Pero las principales responsables de llevar a cabo estas funciones son las prote¨ªnas y ¡°para cumplir su funci¨®n¡±, seg¨²n explica el acta del jurado, ¡°deben adoptar determinadas estructuras tridimensionales que se alcanzan en las c¨¦lulas con la ayuda de un grupo de prote¨ªnas llamadas chaperonas¡±. Los cuatro galardonados lograron dos descubrimientos clave en este campo: Hartl y Horwich descubrieron la primera ruta celular que regula el plegamiento de prote¨ªnas, gracias al hallazgo del papel que desempe?a la llamada chaperona Hsp60, mientras que Mori y Walter identificaron el mecanismo al que recurren las c¨¦lulas cuando el plegamiento de las prote¨ªnas falla, actuando sobre ellas, bien para intentar plegarlas correctamente o, si no es posible, destruirlas.

Estos hallazgos sobre un proceso biol¨®gico tan crucial para la vida tienen enormes implicaciones biom¨¦dicas, ya que la maquinaria molecular, que controla tanto el plegamiento de prote¨ªnas, como la respuesta a los fallos en este mecanismo, est¨¢ implicada en el origen de m¨²ltiples enfermedades, desde el c¨¢ncer hasta trastornos neurodegenerativos como el alzh¨¦imer, el p¨¢rkinson y la esclerosis lateral amiotr¨®fica (ELA), o el propio proceso de envejecimiento. Por todo ello, el jurado concluye su acta resaltando que los ¡°revolucionarios hallazgos¡± de los cuatro galardonados han revelado ¡°c¨®mo las c¨¦lulas controlan la biog¨¦nesis y la degradaci¨®n de las prote¨ªnas, algo fundamental no solo para la fisiolog¨ªa, sino tambi¨¦n para entender el origen y dise?ar terapias para muchas enfermedades¡±.

¡°Los hallazgos de los cuatro premiados son importantes no solo para nuestra comprensi¨®n de la biolog¨ªa fundamental, sino tambi¨¦n porque conducen a una nueva manera de entender las enfermedades y tratarlas mejor en el futuro¡±, resalta por su parte Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilaci¨®n y Ubiquitinaci¨®n de Prote¨ªnas del MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido) y miembro del jurado. ¡°En la actualidad existe un enorme inter¨¦s, especialmente en el campo de la neurodegeneraci¨®n, para impulsar v¨ªas terap¨¦uticas que puedan mantener las prote¨ªnas plegadas correctamente en las c¨¦lulas, y tambi¨¦n para impulsar el proceso de eliminaci¨®n de prote¨ªnas no plegadas, porque esto es perjudicial para las c¨¦lulas. Adem¨¢s, en el caso del c¨¢ncer, se piensa que si se pudieran inhibir las enzimas que causan el plegamiento de prote¨ªnas en algunos tipos de tumores, esto podr¨ªa aumentar la capacidad de eliminar las c¨¦lulas cancerosas que crecen muy r¨¢pido y son muy dependientes de este proceso¡±.

En 1972, Christian Anfinsen recibi¨® el Nobel por una serie de experimentos que demostraban que ciertas prote¨ªnas peque?as se pliegan de manera espont¨¢nea en un tubo de ensayo. Trabajando con levaduras mutantes, Hartl y Horwich cuestionaron aquel funcionamiento espont¨¢neo de las prote¨ªnas. Los investigadores vieron que, en ausencia de la prote¨ªna Hsp60, que estaba ausente en los microorganismos mutantes, las prote¨ªnas no se plegaban correctamente. Esta mol¨¦cula, dedujeron los hoy premiados, actuaba de chaperona y era necesaria para el plegamiento de prote¨ªnas. En un art¨ªculo publicado en Nature en 1989 expusieron su hallazgo y desbancaron el dogma de Anfinsen. Despu¨¦s, Mori y Walter descubrieron de manera simult¨¢nea, pero independiente, el mecanismo de respuesta a prote¨ªnas mal plegadas (en ingl¨¦s, unfolded protein response o UPR), un proceso que refuerza las posibilidades terap¨¦uticas de este conocimiento.

¡°La c¨¦lula es un mundo despiadado, un sitio donde hay grandes concentraciones de prote¨ªnas, golpe¨¢ndose continuamente. Las chaperonas proveen a las prote¨ªnas, de manera distinta, de un entorno adecuado para que puedan realizar su plegamiento sin interacciones no deseadas, en el entorno hostil de la c¨¦lula¡±, explica Jos¨¦ Mar¨ªa Valpuesta, director del Departamento de Estructuras Macromoleculares en el Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa en Madrid.

Cuando la capacidad de la c¨¦lula para plegar prote¨ªnas de una c¨¦lula se ve superada por la cantidad de prote¨ªnas a plegar, o cuando las condiciones de plegamiento est¨¢n sometidas a condiciones de estr¨¦s (por ejemplo, debido a la falta de ox¨ªgeno o nutrientes), las prote¨ªnas no consiguen plegarse correctamente, volvi¨¦ndose t¨®xicas debido a fen¨®menos de agregaci¨®n y deben ser reparadas o eliminadas por un proceso que cumple un papel comparable al de un ¡°cubo de basura que debe vaciarse¡±, a?ade Dario Alessi. Adem¨¢s, mientras esta maquinaria est¨¢ en marcha, se ponen ¡°en pausa¡± los procesos celulares que fabrican m¨¢s prote¨ªnas hasta que la c¨¦lula se ¡°reinicia¡± y vuelve a funcionar con normalidad.

Los cuatro galardonados est¨¢n convencidos de que sus hallazgos sobre la maquinaria molecular que regula tanto el plegamiento de las prote¨ªnas como los fallos en este proceso pueden impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces contra m¨²ltiples enfermedades e incluso contribuir a entender y actuar sobre el proceso de envejecimiento. ¡°El Parkinson, el alzh¨¦imer, la enfermedad de Huntington y posiblemente la ELA tienen en com¨²n que, a una edad determinada, los pacientes desarrollan problemas en su cerebro, con sus c¨¦lulas nerviosas, debido a la acumulaci¨®n de prote¨ªnas mal plegadas. En general, la probabilidad de que esto ocurra es mucho mayor cuando se envejece¡±, explica Hartl. Por ello, el investigador del Instituto Max Planck cree que se podr¨ªan combatir estos trastornos al ¡°interferir en la producci¨®n de las prote¨ªnas que se acumulan¡±. De hecho, se?ala que ya se han logrado importantes avances experimentales en la aplicaci¨®n de esta estrategia terap¨¦utica frente a la ELA y la enfermedad de Huntington.

Seg¨²n explica ?scar Millet, investigador principal del Laboratorio de Medicina de Precisi¨®n y Metabolismo de CIC bioGUNE en Bilbao, en la actualidad ya existe ¡°una l¨ªnea de intervenci¨®n farmacol¨®gica entera que es intentar emular el efecto de las chaperonas con lo que se llama la chaperona f¨¢rmaco, o chaperonas moleculares, que ser¨ªan mol¨¦culas qu¨ªmicas que simplemente se asocian a la prote¨ªna y har¨ªan las veces de chaperona¡±.

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