Identificada una nueva forma de alzh¨¦imer gen¨¦tico presente en millones de personas

Un estudio publicado hoy plantea una inc¨®gnita con implicaciones cient¨ªficas, m¨¦dicas, ¨¦ticas, incluso filos¨®ficas: Si pudiera saber que va a desarrollar alzh¨¦imer a los 65 a?os con casi el 100% de probabilidad, ?querr¨ªa saberlo?, ?vivir¨ªa su vida de otra manera?

El trabajo publicado hoy acerca un futuro en el que los pacientes puedan tener esa opci¨®n. Tambi¨¦n aporta nuevas claves sobre las causas y los posibles tratamientos de una dolencia que sufren decenas de millones de personas en todo el mundo, que no tiene cura y de la que no est¨¢n claras las causas.

Un equipo liderado por el neur¨®logo Juan Fortea, del Hospital Sant Pau de Barcelona, ha analizado muestras cerebrales de m¨¢s de 3.000 personas fallecidas y esc¨¢neres cerebrales y otras pruebas diagn¨®sticas de otros 10.000 pacientes para analizar el efecto de llevar en el genoma dos copias del gen de la apolipoprote¨ªna 4, o APOE4. Hasta ahora se sab¨ªa que este gen aporta el mayor riesgo gen¨¦tico de sufrir alzh¨¦imer, pero no estaba claro cu¨¢nto.

El estudio ha identificado 500 pacientes que llevan esta variante y ha mostrado que el 95% tiene marcadores biol¨®gicos tempranos relacionados con el alzh¨¦imer, como la acumulaci¨®n en el cerebro de prote¨ªna amiloide, relacionada con la enfermedad. El estudio tambi¨¦n se?ala que se puede predecir con fiabilidad la edad a la que estas personas comenzar¨¢n a sufrir s¨ªntomas: 65 a?os aproximadamente, unos 10 a?os antes que las que llevan las otras variantes del gen APOE menos peligrosas: la 3 o la 2.

Los investigadores proponen un cambio de concepto. El APOE4 no debe considerarse solo un factor de riesgo de alzh¨¦imer, como hasta ahora, sino que la doble copia de APOE4 debe ser entendido como una forma distinta de alzh¨¦imer gen¨¦tico. Esta variante de la enfermedad se sumar¨ªa a los dos tipos de alzh¨¦imer gen¨¦tico conocidos: el temprano, causado por mutaciones muy poco frecuentes y que se lleva estudiando durante d¨¦cadas en familias de Antioquia, en Colombia, y el alzh¨¦imer asociado al s¨ªndrome de Down ¡ªnueve de cada diez pacientes acaba desarrollando demencia¡ª.

Esta nueva forma de alzh¨¦imer gen¨¦tico ser¨ªa de largo la m¨¢s frecuente. ¡°Entre el 2% y el 3% de toda la poblaci¨®n cauc¨¢sica lleva la doble copia del gen APOE4, lo que supone millones de personas en todo el mundo¡±, explica Fortea en una entrevista telef¨®nica. ¡°Adem¨¢s, esta variante supone el 15% de todos los casos de alzh¨¦imer. Normalmente decimos que no se conocen las causas de esta enfermedad, pero con este estudio podemos decir que s¨ª podemos explicar ese 15% de casos¡±, a?ade.

El estudio, publicado en Nature Medicine, se ha centrado en marcadores biol¨®gicos asociados a la enfermedad, como la amiloide o la tau, otra prote¨ªna nociva que se agolpa en el enc¨¦falo. El siguiente paso, explica Fortea, ser¨¢ reunir datos de miles de pacientes para determinar cu¨¢nto riesgo tienen los portadores de esta variante de tener un diagn¨®stico de alzh¨¦imer, un proyecto que ya est¨¢ en marcha. Si los resultados corroboran que es una enfermedad gen¨¦tica que predispone casi al 100% a sufrir la enfermedad, es posible que cambien las directrices m¨¦dicas actuales sobre diagn¨®stico y tratamiento, incluido el uso de tests gen¨¦ticos y la comunicaci¨®n de los resultados a los pacientes.

¡°Yo puedo tener decenas de pacientes afectados por esta variante, pero no debo comunic¨¢rselo porque la pr¨¢ctica cl¨ªnica no lo recomienda¡±, se?ala el m¨¦dico. En parte se debe a que hasta la aparici¨®n del lecanemab y el donanemab no hab¨ªa ning¨²n f¨¢rmaco capaz de modificar el curso de la enfermedad.

Esos dos nuevos f¨¢rmacos han sido los primeros en d¨¦cadas en aportar alg¨²n beneficio contra este mal, aunque sus efectos son tan modestos que muchos pacientes no perciben mejora. Los primeros marcadores biol¨®gicos surgen unos 20 a?os antes de los s¨ªntomas, y una vez comienza la p¨¦rdida de memoria, su avance es imparable, por eso ha sido tan dif¨ªcil de desarrollar tratamientos efectivos. La esperanza es que los dos f¨¢rmacos mencionados u otros similares puedan ayudar en etapas m¨¢s tempranas. Varios ensayos cl¨ªnicos est¨¢n estudiando esta posibilidad en pacientes que a¨²n no han sido diagnosticados.

El trabajo, dice Fortea, tambi¨¦n plantea un debate futuro sobre la decisi¨®n de hacerse o no un test gen¨¦tico para saber si uno lleva el doble APOE4. ¡°No hay una decisi¨®n buena o mala. Todo depende de c¨®mo gestiones la ansiedad de saber que tienes, por ejemplo, un 80% de sufrir alzh¨¦imer. El otro d¨ªa hablaba con un colega que dec¨ªa que ¨¦l nunca se lo har¨ªa; yo creo que s¨ª lo har¨¦¡±, confiesa.

Pascual S¨¢nchez-Juan, director cient¨ªfico de la Fundaci¨®n CIEN, valora el nuevo estudio porque ¡°ayuda a poner a este grupo de personas en el foco. Sabemos desde hace 30 a?os que el APOE4 aumenta el riesgo de alzh¨¦imer, pero junt¨¢bamos a todos los pacientes en un mismo grupo tuviesen una o dos copias del gen, lo que hace que no percibamos las diferencias¡±, explica. En Europa se ha visto que el APOE4 es m¨¢s com¨²n en pa¨ªses del norte que en los mediterr¨¢neos. Una de las cosas que habr¨¢ que hacer ahora ser¨¢ estudiar poblaciones m¨¢s diversas, pues los datos actuales provienen casi exclusivamente de personas blancas de Occidente. Es posible que los efectos neurol¨®gicos de esta variante sean m¨¢s leves en poblaciones de otras regiones, sobre todo de ?frica, donde parece haber una protecci¨®n ante los efectos de esta variante.

Aunque las causas de la dolencia no est¨¢n claras, las dos principales sospechosas son dos prote¨ªnas nocivas, la beta amiloide y la tau. Este estudio aporta datos importantes para entender mejor el efecto de estas dos mol¨¦culas y de los tratamientos dirigidos contra ellas. ¡°En el estudio actual¡±, destaca el neur¨®logo David P¨¦rez, profesor de medicina de la Universidad Complutense de Madrid, no todas las personas con dos copias del gen APOE4 ¡°desarrollan demencia o enfermedad de alzh¨¦imer cl¨ªnica, aunque casi todos acumulan amiloide cerebral a una edad temprana. Esta acumulaci¨®n temprana de amiloide se asoci¨® a un riesgo mucho mayor de desarrollar s¨ªntomas cl¨ªnicos y sugiere una conexi¨®n m¨¢s directa de APOE4 con los mecanismos patol¨®gicos de la enfermedad, aunque todav¨ªa falta claridad en este aspecto¡± resalta. ¡°Un punto interesante¡±, contin¨²a, ¡°es que los ensayos cl¨ªnicos con anticuerpos anti-amiloide que han demostrado eficacia, como lecanemab y donanemab, muestran que en pacientes APOE4 el riesgo de efectos adversos es considerablemente mucho mayor. Esto ha generado reservas entre muchos neur¨®logos sobre su uso en esta poblaci¨®n. Adem¨¢s, el an¨¢lisis de la eficacia en subgrupos de homocigotos APOE4 [con dos copias de este gen] no ha demostrado mayor efectividad, y los resultados a¨²n no son concluyentes sobre si estas terapias son realmente efectivas en este subgrupo espec¨ªfico. Todo esto nos lleva a una gran paradoja; los sujetos homocigotos APOE4 tienen un riesgo casi universal de acumular amiloide cerebral a partir de los 65 a?os y desarrollar formas m¨¢s precoces y agresivas de alzh¨¦imer, pero las terapias anti-amiloide no parecen ser m¨¢s eficaces en este grupo y, adem¨¢s, son claramente m¨¢s arriesgadas¡±, concluye.

Carlos Dotti, investigador del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa, en Madrid, cree que estas observaciones ¡°refuerzan el concepto de que esta enfermedad, excepto en ciertos casos muy espec¨ªficos, puede tener su inicio por defectos que ocurren fuera del cerebro. Desde hace tiempo se ha indicado que los d¨¦ficits cardiovasculares y metab¨®licos desempe?an un papel significativo en su desarrollo, como hipertensi¨®n, diabetes tipo 2, arritmias. Este trabajo sirve para confirmar que una condici¨®n metab¨®lica y cardiovascular espec¨ªfica, tal es lo que ocurre cuando uno hereda los dos alelos de APOE4, es una causa definitiva de enfermedad, no simplemente un factor de riesgo¡±.

Francesc Guix, especialista en bioingenier¨ªa de la Universidad Ram¨®n Llull, ahonda en esta explicaci¨®n. ¡°El defecto primario de ser portador de los dos alelos E4 es niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y triglic¨¦ridos, y niveles disminuidos de colesterol HDL. Cualquier cl¨ªnico sabe que estas alteraciones van a producir problemas cardiovasculares, que, entre otras consecuencias, afectar¨¢n el flujo de ox¨ªgeno cerebral. Adem¨¢s, las alteraciones vasculares llevan a un aumento de procesos inflamatorios que da?ar¨¢n al cerebro. Por otro lado, los dos alelos APOE4 tambi¨¦n pueden contribuir al desarrollo de alzh¨¦imer por las acciones que esta prote¨ªna juega a nivel del cerebro, tanto en lo relacionado al transporte de colesterol entre las diferentes poblaciones celulares en la agregaci¨®n del p¨¦ptido beta-amiloide y su eliminaci¨®n del cerebro¡±, concluye.

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