La mujer resistente al alzh¨¦imer

Durante generaciones, miles de habitantes de la regi¨®n colombiana de Antioquia han vivido una de las peores maldiciones que puedan imaginarse. Todos ellos tienen una mutaci¨®n en el gen de la presenilina 1 que hace que con un 99,9% de probabilidades desarrollen alzh¨¦imer poco despu¨¦s de cumplir los 40 a?os. El hecho de que gran parte de Antioquia haya sido una regi¨®n de dif¨ªcil acceso durante siglos ha favorecido el aislamiento de sus habitantes y ha extendido la enfermedad debido a que muchos est¨¢n emparentados. Desde que el neur¨®logo colombiano Francisco Lopera descubri¨® esta situaci¨®n hace 30 a?os, este departamento se ha convertido en el epicentro de la b¨²squeda del primer tratamiento efectivo contra el alzh¨¦imer hereditario y, posiblemente, tambi¨¦n contra su variante espor¨¢dica, la m¨¢s com¨²n.

El alzh¨¦imer es devastador por muchas razones. Comienza de forma silenciosa unos 20 a?os antes de que aparezca ning¨²n s¨ªntoma y una vez se diagnostica es demasiado tarde para revertirlo. Aunque se han hecho m¨²ltiples intentos de conseguir un f¨¢rmaco efectivo a¨²n no existe ninguno y muchas grandes farmac¨¦uticas han desistido de desarrollar nuevos f¨¢rmacos tras resultados negativos. Su incidencia va en aumento por el envejecimiento de la poblaci¨®n. Solo en Espa?a 800.000 personas sufren la enfermedad y cada a?o se diagnostican 40.000 casos nuevos, seg¨²n la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa. Ni siquiera est¨¢n claras sus causas.

¡°En Colombia conocemos ya unos 6.000 miembros de la misma familia, todos emparentados, entre los que se da esta mutaci¨®n, as¨ª que podemos hacer estudios estad¨ªsticamente significativos para demostrar si un f¨¢rmaco contra el alzh¨¦imer funciona o no¡±, explica Kenneth Kosik, investigador de la Universidad de California en Santa B¨¢rbara. En 2013 arranc¨® en Antioquia un ensayo cl¨ªnico con casi 300 personas, unas con la mutaci¨®n, otras sin ella, para demostrar si el f¨¢rmaco crenezumab, desarrollado por la biotecnol¨®gica californiana Genentech, propiedad de Roche, puede evitar el alzh¨¦imer. Es un estudio casi imposible de realizar en ning¨²n otro lugar del mundo, pues aqu¨ª los m¨¦dicos saben qui¨¦n desarrollar¨¢ alzh¨¦imer con casi total seguridad. Los resultados se esperan para 2022, pero gracias a los an¨¢lisis m¨¦dicos de los participantes se ha identificado a la ¨²nica persona resistente a la mutaci¨®n patol¨®gica y la enfermedad que provoca.

Se trata de una mujer que ahora tiene 73 a?os y que es la primera entre 6.000 familiares que lleg¨® a los 70 a?os sin rastro de alzh¨¦imer, explican Lopera, Kosik y otros investigadores de Colombia y EE UU en un estudio publicado hoy en Nature Medicine. La mujer ha pedido a los m¨¦dicos y cient¨ªficos que no desvelen su identidad porque quiere mantener su anonimato.

En Colombia conocemos a unos 6.000 miembros de la misma familia? entre los que se da esta mutaci¨®n, as¨ª que podemos hacer estudios estad¨ªsticamente significativos para demostrar si un f¨¢rmaco contra el alzh¨¦imer funciona o no¡±

Cuando los responsables del trabajo estudiaron el cerebro de esta mujer, vieron que estaba atestado de prote¨ªna beta amiloide, el primer marcador molecular del alzh¨¦imer. Estas placas seniles se empiezan a formar 10 o incluso 20 a?os antes de que la persona sienta ning¨²n s¨ªntoma. Pero para que alguien tenga alzh¨¦imer diagnosticado debe haber un segundo marcador que aparece posteriormente: los ovillos de prote¨ªna tau que impiden que las neuronas se comuniquen entre s¨ª y que, por un mecanismo que a¨²n no est¨¢ claro, podr¨ªan desencadenar la muerte neuronal y la destrucci¨®n de la memoria que caracteriza la enfermedad, que es la principal causa de demencia a nivel mundial. La paciente colombiana ten¨ªa unos niveles de tau muy bajos y no desarroll¨® alzh¨¦imer.

Los investigadores han averiguado c¨®mo se origina la resistencia de esta paciente al alzh¨¦imer a nivel molecular. Esta mujer lleva dos copias del gen APOE 3 Christchurch, una variante rar¨ªsima del gen APOE 3. El APOE es el gen que m¨¢s contribuye al alzh¨¦imer y existen tres alelos, o variantes. La 2 da menos riesgo de lo normal de sufrir alzh¨¦imer, la 4 lo aumenta significativamente, y la 3 es m¨¢s o menos neutral. Despu¨¦s de analizar el cerebro de la paciente con m¨¢quinas de resonancia magn¨¦tica, secuenciar su genoma y realizar otras pruebas, la colombiana Yakeel Quiroz, investigadora del Hospital General de Massachusetts, en Boston, ha desarrollado un anticuerpo que imita el efecto de la mutaci¨®n que llevaba esta paciente. Esto ha desvelado c¨®mo puede ejercer su funci¨®n protectora.

Quiroz advierte de que es muy pronto para que este descubrimiento pueda ayudar a las personas que sufren la enfermedad en la actualidad

¡°Lo que hemos visto es que la prote¨ªna que genera el gen APOE de esta paciente interfiere en la uni¨®n de las prote¨ªnas APOE y HSPG, que fomenta la acumulaci¨®n de prote¨ªnas amiloides y tambi¨¦n tau¡±, explica Quiroz. Esto puede explicar por qu¨¦ aunque su cerebro mostraba el primer marcador cl¨¢sico del alzh¨¦imer, no hab¨ªa muestras del segundo y las neuronas conservaban toda su funcionalidad a pesar de que en teor¨ªa el cerebro deber¨ªa estar devastado por el alzh¨¦imer desde hace 30 a?os. En su estudio, los investigadores dicen que se podr¨ªa desarrollar un anticuerpo similar u otra mol¨¦cula que reproduzca este mecanismo para probar si funciona como primer tratamiento contra el alzh¨¦imer hereditario y, posiblemente, tambi¨¦n el espor¨¢dico.

Quiroz advierte de que es muy pronto para que este descubrimiento pueda ayudar a las personas que sufren la enfermedad en la actualidad y explica que es necesario a¨²n mucho trabajo. El siguiente paso es caracterizar a la perfecci¨®n el mecanismo molecular detr¨¢s de este efecto protector y, a continuaci¨®n, empezar un ensayo cl¨ªnico en pacientes con una mol¨¦cula que lo imite para ver si tambi¨¦n puede proteger a personas que no tienen la mutaci¨®n de esta paciente. Aunque a nivel molecular el alzh¨¦imer hereditario y el espor¨¢dico son muy parecidos, dice Quiroz, tambi¨¦n hay que demostrarlo. Es un proceso que en el mejor de los casos puede llevar cinco o incluso 10 a?os, se?ala. ¡°La paciente tiene ahora 73 a?os y vemos que ha empezado a mostrar signos de demencia leve, pero a¨²n as¨ª es espectacular, pues deber¨ªa haber sufrido la enfermedad hace 30 a?os. Si pudi¨¦ramos imitar lo mismo en la poblaci¨®n general retrasar¨ªamos la aparici¨®n de la enfermedad tres d¨¦cadas¡±, resalta. Quiroz a?ade que tiene hijos, por lo que probablemente hay m¨¢s personas que llevan su mutaci¨®n protectora y ahora est¨¢n intentando encontrarlas.

Otro de los objetivos es encontrar la familia en la que se origin¨® la mutaci¨®n que condena a sufrir alzh¨¦imer. Kosik explica que su equipo piensa que la variante gen¨¦tica lleg¨® a Am¨¦rica desde Espa?a con los conquistadores, hace 500 a?os. Su equipo est¨¢ colaborando con cient¨ªficos espa?oles para intentar localizar familias espa?olas en las que tambi¨¦n haya alzh¨¦imer hereditario, quiz¨¢s debido a la misma variante en el gen de la presenilina 1. Otra opci¨®n es que esa mutaci¨®n "se haya extinguido", reconoce.

Expertos independientes consultados sobre el trabajo destacan su inter¨¦s, pero piden cautela. ¡°El trabajo abre claramente un enfoque terap¨¦utico¡±, opina Alberto R¨¢bano, director del banco de cerebros de la Fundaci¨®n CIEN, con 155 ¨®rganos donados por pacientes del Centro Alzh¨¦imer Fundaci¨®n Reina Sof¨ªa. El experto destaca que este trabajo refuerza la idea de que es la acumulaci¨®n de la segunda prote¨ªna pat¨®gena, la tau, la que desencadena la dolencia. ¡°Hay que tener mucha prudencia porque aqu¨ª solo se muestra una de las posibles v¨ªas por las que aparece la enfermedad, pero tener una sola forma de evitar la acumulaci¨®n de prote¨ªna tau es algo muy importante. Un f¨¢rmaco de este tipo ser¨ªa el que habr¨ªa que dar a las personas con deterioro cognitivo leve a las que hoy en d¨ªa no podemos ofrecer nada. Este descubrimiento nos obliga a explorar este camino¡±, resalta.

Desde el punto de vista del conocimiento de la enfermedad, el estudio es importante porque ¡°muestra que hay factores gen¨¦ticos protectores ante la dolencia¡±, destaca Jes¨²s ?vila, director cient¨ªfico de la Fundaci¨®n Centro de Investigaci¨®n de Enfermedades Neurol¨®gicas. ?vila se?ala que en 2012 se identific¨® otra mutaci¨®n en personas de Islandia que les proteg¨ªa de los efectos de otra forma de alzh¨¦imer hereditario, en este caso provocado por un defecto en el gen de la prote¨ªna precursora amiloidea. Al igual que en Antioquia, este tipo de defectos se hicieron m¨¢s prevalentes en los islandeses debido al aislamiento de su poblaci¨®n y la consanguineidad.

Carlos Dotti, experto en alzh¨¦imer del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa, explica que ¡°estos mecanismos no solo est¨¢n presentes en esta paciente gracias a su mutaci¨®n, sino que tambi¨¦n est¨¢n fuertemente operativos en individuos de edad avanzada¡±. ¡°La mayor¨ªa de personas de m¨¢s de 80 a?os no desarrolla alzh¨¦imer a pesar de que en muchos de ellos la cantidad de placas de amiloide es muy alta, tanto o m¨¢s que en individuos que s¨ª desarrollaron demencia. Una de las explicaciones m¨¢s l¨®gicas a la falta de demencia en un ambiente con gran cantidad de amiloide es la robustez de mecanismos de defensa. Lamentablemente, no hay trabajos que demuestren la importancia en los mecanismos de resiliencia para evitar el desarrollo de alzh¨¦imer, pero este estudio sugerir¨ªa que mecanismos parecidos al que protege a esta se?ora podr¨ªan estar involucrados¡±, a?ade.