Descubierto un terremoto en el ADN que provoca un c¨¢ncer agresivo en ni?os y adolescentes

Luis Enrique, exentrenador de la selecci¨®n espa?ola de f¨²tbol, hizo un anuncio desgarrador un d¨ªa de agosto de 2019. ¡°Nuestra hija Xana ha fallecido esta tarde a la edad de 9 a?os, despu¨¦s de luchar durante cinco intensos meses contra un osteosarcoma¡±, comunic¨® en sus redes sociales. La prensa se llen¨® entonces de explicaciones m¨¦dicas, porque pocos hab¨ªan o¨ªdo hablar de ese c¨¢ncer de los huesos tan agresivo, que apenas afecta a unas cinco personas por cada mill¨®n al a?o. Este martes, un equipo cient¨ªfico encabezado por los espa?oles Isidro Cort¨¦s Ciriano y Jose Espejo Valle-Incl¨¢n revela el mecanismo clave de esta enfermedad, que golpea sobre todo a ni?os y adolescentes.

El c¨¢ncer es una enfermedad gen¨¦tica, provocada por errores en el ADN, el libro de instrucciones de cada c¨¦lula humana. Cuando las mutaciones puntuales se acumulan, la c¨¦lula empieza a multiplicarse de manera alocada. En 2011, un equipo brit¨¢nico anunci¨® el descubrimiento de un fen¨®meno ¡°catastr¨®fico¡±, en el que un cromosoma ¡ªuno de los 46 paquetes de ADN en el n¨²cleo celular¡ª revienta en cientos de pedazos que se reordenan como pueden, generando monstruos. Los investigadores, del Proyecto Genoma del C¨¢ncer, llamaron cromotripsis a este terremoto celular, que observaron en alrededor del 3% de todos los tumores, alcanzando el 25% en los c¨¢nceres de hueso.

El bioinform¨¢tico Isidro Cort¨¦s Ciriano, nacido en Zaragoza hace 36 a?os, explica que las c¨¦lulas de los osteosarcomas tienen algunos de los genomas m¨¢s complejos jam¨¢s observados en el c¨¢ncer humano. ¡°Los cromosomas est¨¢n totalmente triturados y reorganizados de forma muy compleja. Hay cromosomas que son como Frankenstein, como si hubieran cortado muchos trozos de otros y los hubieran pegado de forma aberrante¡±, se?ala el investigador, jefe del grupo de Gen¨®mica del C¨¢ncer del Instituto Europeo de Bioinform¨¢tica, en Hinxton (Reino Unido).

Su colega Jose Espejo Valle-Incl¨¢n est¨¢ acostumbrado a explicar sus apellidos. Es tataranieto del hermano del escritor Ram¨®n Mar¨ªa del Valle-Incl¨¢n, creador de una concepci¨®n literaria en la que se deforma la realidad exagerando sus rasgos grotescos, como hac¨ªan hace un siglo los espejos c¨®ncavos colocados en un callej¨®n madrile?o. Preguntado por si el nuevo fen¨®meno que han observado es como un reflejo deformado del ADN normal, el bioinform¨¢tico Jos¨¦ Espejo Valle-Incl¨¢n se queda pensativo. ¡°Nunca lo hab¨ªa pensado de esa manera, pero s¨ª: Es el esperpento del genoma¡±, sentencia.

Los investigadores han descubierto un nuevo mecanismo que explica este caos extremo, al menos en la mitad de los casos de osteosarcoma de alto grado, que es el tipo m¨¢s habitual, cuando las c¨¦lulas ya est¨¢n tan alteradas que no se parecen a las del hueso normal. La clave est¨¢ en un tramo c¨¦lebre del ADN, el gen TP53, denominado el guardi¨¢n del genoma porque en condiciones normales produce una prote¨ªna que facilita la reparaci¨®n de los errores por todo el ADN y evita que aparezca el c¨¢ncer. El TP53 est¨¢ constantemente salvando la vida de los seres humanos. Una c¨¦lula normal tiene dos copias de este gen, una procedente del padre y otra de la madre. Cuando una de las copias ya est¨¢ mutada y se produce un corte en la otra, surge un cromosoma aberrante, que desencadena una cascada de reordenamientos que culmina en esos frankensteins hechos con pedazos de hasta 15 cromosomas. ¡°Este es el mecanismo detr¨¢s de la complejidad tan bestial que vemos en los osteosarcomas¡±, recalca Cort¨¦s Ciriano. Lo han denominado cromotripsis por p¨¦rdida-translocaci¨®n-amplificaci¨®n y publican sus detalles este martes en la revista especializada Cell.

Los autores han analizado datos del Proyecto 100.000 Genomas, una ambiciosa iniciativa brit¨¢nica que ha le¨ªdo el ADN completo de 85.000 pacientes de c¨¢ncer o enfermedades raras. Cort¨¦s Ciriano subraya que su equipo ha analizado por primera vez el genoma completo de varios fragmentos de cada tumor, separados entre s¨ª por unos cent¨ªmetros, para elaborar una especie de ¨¢rbol geneal¨®gico de las c¨¦lulas del c¨¢ncer. ¡°Ver c¨®mo est¨¢n relacionadas entre s¨ª, si son hermanas o son primas, nos permite saber c¨®mo ha evolucionado el tumor y poner en orden las mutaciones que se han ido adquiriendo¡±, explica. Su grupo ha perfeccionado las t¨¦cnicas habituales de secuenciaci¨®n del ADN junto a las pat¨®logas Adrienne Flanagan y Solange De Noon, del University College de Londres.

¡°Esto ha sido fundamental para descubrir un aspecto fundamental de la evoluci¨®n del c¨¢ncer que no se conoc¨ªa. Tradicionalmente se pensaba que la cromotripsis era como si te tocara la loter¨ªa, un evento muy extraordinario que ocurr¨ªa al principio del tumor. Aqu¨ª lo que hemos visto, en el 75% de los osteosarcomas, es que la cromotripsis pasa muchas veces en diferentes grupos de c¨¦lulas. Y esto lo hemos visto tambi¨¦n en otros tumores que no son de hueso¡±, detalla Cort¨¦s Ciriano, cuyo instituto de bioinform¨¢tica pertenece al Laboratorio Europeo de Biolog¨ªa Molecular, con m¨¢s de 1.800 trabajadores. Esa constante adquisici¨®n de anormalidades ayuda a que los tratamientos no funcionen. Conocer el mecanismo ayudar¨¢ a mejorar el pron¨®stico de los pacientes y a buscar nuevos f¨¢rmacos, en una enfermedad que actualmente requiere t¨®xicas quimioterapias y, a menudo, amputaciones.

Espejo Valle-Incl¨¢n describe como ¡°una tormenta perfecta¡± la temible cromotripsis por p¨¦rdida-translocaci¨®n-amplificaci¨®n. En las c¨¦lulas afectadas no solo se inactiva el guardi¨¢n del genoma y se forman cromosomas monstruosos, tambi¨¦n se multiplican los llamados oncogenes, genes mutados que tienen el potencial de provocar un c¨¢ncer. ¡°Se duplican, triplican o incluso puedes tener m¨¢s de 80 copias de un oncog¨¦n¡±, se?ala este bioinform¨¢tico madrile?o nacido en Sevilla hace 32 a?os, que acaba de abrir su propio grupo en el Centro de C¨¢ncer de P¨¢ncreas Botton-Champalimaud, en Lisboa.

El bioqu¨ªmico ?scar Fern¨¢ndez Capetillo aplaude el nuevo estudio, ¡°un excelente ejemplo¡± de c¨®mo la biolog¨ªa computacional puede iluminar los procesos mutacionales del c¨¢ncer gracias a las colecciones de tejidos de pacientes. ¡°Hace muchos a?os, yo miraba con envidia a mis amigos astrof¨ªsicos. La existencia de bases de datos de im¨¢genes del espacio con millones de im¨¢genes les permit¨ªa descubrir cosas nuevas, con un poco de pericia en inform¨¢tica, sin salir de su despacho. Solo les hac¨ªa falta hacerse preguntas interesantes¡±, reflexiona Fern¨¢ndez Capetillo, del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas, en Madrid. ¡°Bueno, pues esa era ya ha llegado a la biomedicina. Con las preguntas correctas, se puede sacar oro¡±.