Dietilestilbestrol, el primer producto hormonal catalogado en 1971 como cancer¨ªgeno humano
La reciente pol¨¦mica surgida en toda Europa respecto al uso de hormonas naturales y artificiales en el engorde de ganado para el consumo humano ha tra¨ªdo como consecuencia una profunda revisi¨®n de los componentes qu¨ªmicos de estas hormonas, algunas de las cuales tienen caracteres nocivos para la salud Sin embargo, hay una de estas hormonas cuyo consumo a trav¨¦s de la came de ganado, engordado artificialmente podr¨ªa revestir peligros m¨¢s serios. Se trata del dietilestilbestrol, com¨²nmente conocido con el nombre de DES, que forma parte, adem¨¢s, de la composici¨®n qu¨ªmica de varios productos farmac¨¦uticos com¨²nmente usados en ginecolog¨ªa. El DES ha sido calificado como el triste heredero de la talidomida por sus efectos cancer¨ªgenos. Leonor Taboada ha preparado el siguiente informe sobre la historia, efectos y aplicaciones del DES.
Desde que el pasado d¨ªa 24 de septiembre se prohibiera en Italia la venta de carne de ternera y se retiraran del mercado los potitos infantiles por haberse encontrado en ellos residuos de dietilestilbestrol, tambi¨¦n conocido como DES, stilbestrol, etc¨¦tera, el fantasma de las hormonas recorri¨® Europa velozmente. Sin embargo, ese fantasma no es nuevo. La batalla entre ganaderos, laboratorios, farmac¨¦uticos, consumidores, cient¨ªficos, feministas y departamentos gubernamentales a causa del Des ?heredero? de la talidomida, comenz¨® a librarse hace a?os en Estados Unidos.El DES fue el pri mer producto hormonal que se gan¨® el t¨ªtulo de cancer¨ªgeno humano y es, posiblemente, el responsable del mayor error cient¨ªfico conocido despu¨¦s de la talidomida. La droga se administr¨®, en principio, a mujeres embarazadas para evitar abortos espont¨¢neos, pero pronto demostr¨® no servir para eso en absoluto y s¨ª para producir adenocarcinoma vaginal y cervical de c¨¦lulas claras a algunas hijas de las mujeres que tomaron DES, adem¨¢s de otros problemas de distinta gravedad tanto a las madres como a hijas e hijos de las mismas.
Esta extra?a manifestaci¨®n de c¨¢ncer, desconocida hasta entonces en mujeres j¨®venes, se manifiesta en hijas de mujeres que tomaron DES durante el embarazo, cuando aquellas se encuentran entre los ocho y los veinticinco aflos de edad. Aunque ¨¦ste c¨¢ncer s¨®lo se desarrolla en un porcentaje muy peque?o de las hijas expuestas in utero (entre un 1,4 por mil y un 1,4 por 10.000), es obvio que todas deben ser estrechamente vigiladas desde la infancia, puesto que s¨®lo con una detecci¨®n precoz es posible su tratamiento.
Descubrimiento del DES
Sir Charles Doods, bioqu¨ªmico ingl¨¦s, descubri¨® en 1938, de forma accidental, una sustancia sint¨¦tica que se comporta como una hormona sexual natural. Era el primer producto hormonal efectivo que se pod¨ªa ingerir por v¨ªa oral: el dietil-stil-bestrol. Doods coment¨® en 1965: ?A los pocos meses de la primera publicaci¨®n de la s¨ªntesis del DES, la sustancia estaba a la venta en todo el mundo. Con el DES nunca se hicieron pruebas de toxicidad a largo plazo en animales. Es realmente sorprendente que hasta hace poco hayamos podido escapar a grandes desastres farmacol¨®gicos?.
Sin embargo, pese a las afirmaciones de sir Charles Doods, s¨ª se hab¨ªan realizado algunas pruebas con el DES. Los doctores Michael B. Shimkin y Hugh C. Grady, del instituto nacional del c¨¢ncer en Estados Unidos, disolvieron la nueva sustancia en aceite de s¨¦samo, mezcla con la que alimentaron a unos ratones machos. Las hembras de esta especie desarrollaron c¨¢nceres de mama espont¨¢neamente, aunque los machos, no. No obstante, los ratones machos de estudio alimentados con DES no s¨®lo desarrollaron c¨¢nceres de mama, sino severas anormalidades del bazo y ¨®rganos sexuales.
La segunda prueba fue realizada en 1940 por unos industriales que descubrieron otro efecto secundario del DES-mucho m¨¢s interesante desde el punto de vista comercial. Los pollos y pavos a los que se implantaba DES en el cuello crec¨ªan -m¨¢s deprisa, con mayor peso y un notable ahorro de alimentos. En 1941, el doctor George van Siclen, jefe del departamento de ginecolog¨ªa de la escuela de medicina de Harvard, y su esposa Olivia Watkins, licenciada en Bioqu¨ªmica, observaron los bajos niveles hormonales de las madres que abortan espont¨¢neamente y supusieron que el DES podr¨ªa hacer aumentar esos niveles y, consecuentemente, ayudar a que los embarazos amenazados finalizaran normalmente. Ambos fueron los primeros en demostrar el funcionamiento de la pituitaria y las hormonas ov¨¢ricas durante el ciclo menstrual normal y tambi¨¦n fueron los primeros que, junto al doctor Pincus, inventor de la p¨ªldora anticonceptiva, descubrieron el estradiol como forma natural de estr¨®geno. Van Siclen y su esposa comenzaron a prescribir DES a las mujeres embarazadas.
Tras la experiencia de los industriales antes descrita, la presi¨®n ejercida por estos llev¨® al Ministerio de Sanidad de EE UU a autorizar en 1947 el uso de tabletas de DES en la alimentaci¨®n de las aves. Cient¨ªficos de la Universidad de Iowa informaron poco despu¨¦s que un dedal lleno de esta sustancia vertido en una tonelada de comida hace que el ganado engorde un 15% m¨¢s aprisa, con un ahorro del 10% de alimento por cada 430 gramos de pienso.
El American Journal of Obstetrics and Ginecology public¨® en su n¨²mero de noviembre de 1948 un estudio del doctor Smith, que conclu¨ªa: ?Se ha visto que el dietilestilbestrol puede, te¨®ricamente, proveer un agente ideal para la deficiencia de progesierona en el embarazo?. Su informe se basaba en el estudio de 632 embarazos entre 1943 y la fecha de publicaci¨®n. Presentaba los resultados de 387 mujeres a las que se hab¨ªa administtado DES durante el embarazo, frente a 550 que no lo hab¨ªan tomado. Estas ¨²ltinas no recibieron tratamiento especial, ni siquiera placebos (p¨ªldoras falsas), que suelen ser un requisito importante en un estudio formal. Todas las mujeres de ese estudio eran primerizas, sin problemas de salud, y se les dijo que las p¨ªldoras eran vitaminas.
Un a?o despu¨¦s, en 1949, el doctor Ferguson, del Charity Hospital y de la Universidad de Tulane, fue el primero en demostrar mediante un estudio realizado sobre 184 mujeres que tomaron DES durante el embarazo y 198 que recibieron placebos, que las mujeres medicadas con DES abortaban m¨¢s que las no medicadas, que sus partos eran prematuros con m¨¢s frecuencia y que tanto las placentas como los hijos de estas mujeres eran m¨¢s peque?os y menos saludables que las del grupo que no recibi¨® medicaci¨®n.
Prueba de ineficacia
El doctor Dieckmann, del Chicago Lying-ln Hospital y de la Un?versidad de Chicago, present¨® en esta ciudad, en 1953, un estudio realizado sobre 2.162 madres, de las cuales 840 hab¨ªan tomado DES durante el embarazo, 806 hab¨ªan tomado placebos y 516 hab¨ªan abandonado el estudio. El resultado fue que las madres que tomaron DES presentaron cuadros de hipertensi¨®n, tuvieron hijos m¨¢s peque?os y abortaron el doble que las madres no medicadas. El informe conclu¨ªa: ?El DES favorece el parto prematuro. Pensamos que el n¨²mero de pacientes estudiadas y los m¨¦todos utilizados en el estudio demuestran que el dietilestilbestrol no tiene valor terap¨¦utico en el embarazo?.
Este estudio, sin embargo, pas¨® sin pena ni gloria. La publicidad dada a las excelencias del producto sepultaba cualquier estudio que se hiciera sobre sus consecuencias nocivas. Los laboratorios farmac¨¦uticos siguieron produciendo DES, ya que nadie les exig¨ªa una prueba de eficacia del producto. De esta forma, las mujeres consum¨ªan DES para evitar abortos o, incluso rutinariamente, para hacer los partos normales a¨²n m¨¢s normales. La mercanc¨ªa americana penetr¨® en todos los pa¨ªses a los que lleg¨®: Australia, M¨¦xico, Francia y Espai¨ªa, donde a¨²n hay a la venta compuestos que incluyen DES.
En 1954, cuando ya estaba perfectamente establecido que el DES produc¨ªa c¨¢ncer en animales y se sospechaba que pod¨ªa producirlo en humanos, se aprob¨® en Estados Unidos el uso de esta hormona para engorde del ganado. En poco tiempo, la buena noticia se expandi¨® por el mundo, voceada por las multinacionales que lo produc¨ªan. Su uso se implant¨®, legal o ilegalmente, en varios pa¨ªses. En 1955 un nuevo m¨¦todo para la detecci¨®n de residuos descubri¨® DES en el h¨ªgado, ri?ones y grasa de la piel de los pollos tratados.
En 1966 ingres¨® en el hospital general de Massachusetts una ni?a de quince afios aquejada de hemorragias intermenstruales. Con gran asombro del personal m¨¦dico que la atend¨ªa, fue descubierto en su vagina un adenocarcinoma de c¨¦lulas claras. Era la primera vez que ese raro tipo de c¨¢ncer se localizaba en una mujer menor de treinta a?os. En los tres a?os siguientes, otras seis pacientes, entre quince y veintid¨®s a?os, fueron atendidas en el mismo hospital, con el mismo diagn¨®stico, por el doctor Herbst, disc¨ªpulo de Smith, y sus colegas. Gracias a la intuici¨®n de una de las madres se estableci¨® la conexi¨®n: todas las j¨®venes ten¨ªan en com¨²n el dietilestilbestrol que sus madres hab¨ªan tomado durante el embarazo.
Cancer¨ªgeno humano
El 22 de abril de 1971 los doctores Herbst, Ulfelder y Poskanzer, firmaron un art¨ªculo aparecido en el New England Journal of Medicine, que resum¨ªa un estudio realizado sobre ocho adenocarcinomas vaginales y de cuello de ¨²tero de c¨¦lulas claras. Todos los casos, de chicas y mujeres j¨®venes, hab¨ªan sido provocados por el DES que las madre! hab¨ªan recibido durante el embarazo, excepto uno que lo fue por la ingesti¨®n de otro preparado hormonal. El estudio provoc¨® un gran revuelo en los medios cient¨ªficos internacionales, ya que, por primera vez, quedaba demostrado que los productos estrog¨¦nicos pueden producir c¨¢ncer en seres humanos, ya que todos los estr¨®genos tienen una forma similar de comportamiento biol¨®gico.
En los a?os siguientes, las mujeres demostraron con sus c¨¢nceres que los estr¨®genos administrados en la menopausia aumentan catorce veces el riesgo de c¨¢ncer de endometrio, que las p¨ªldoras anticonceptivas aumentan seis veces el nesgo de c¨¢ncer de mama en mujeres con lesiones benignas previas, que las p¨ªldoras secuenciales
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El Dietilestilbestrol...
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est¨¢n vinculadas al c¨¢ncer de ¨²tero, etc¨¦tera. Pronto los casos sumaban 280.
El mismo art¨ªculo antes mencionado de Herbst en el New England Journal of Medicine advert¨ªa sobre la utilizaci¨®n del DES para el engorde de ganado: ?Este c¨¢ncer inusual podr¨ªa evitarse en el futuro si no se prescribe stilbestrol a mujeres embarazadas. Pero m¨¢s preocupantes son los residuos de DES en la carne. Desde entonces, el DES se prohibi¨® en numerosos pa¨ªses. Sin embargo, en alguno de ellos, como Espa?a, donde se prohibi¨® en 1977, existe la ley, pero no los medios adecuados para hacerla cumplir.
En 1972 apareci¨® otro art¨ªculo en la revista ya mencionada sobre una investigaci¨®n realizada a partir de un grupo de mujeres j¨®venes tratadas durante cinco a?os o m¨¢s con DES de disgenesis (ausencia de ovarios o defectos cong¨¦nitos de los mismos). Este estudio, realizado por el doctor Cutler, demostr¨® que varias de las pacientes desarrollaron c¨¢ncer de endometrio de un tipo especial, ?reminiscencia de los adenocarcinomas encontrados en las vaginas y cuellos de ¨²tero de las mujeres expuestas al DES en ¨²tero?. El promedio de edad de esas mujeres era de 31 a?os. Con este estudio qued¨® demostrado que el DES es una hormona cancer¨ªgena, tanto en fetos como en adultos.
Nuevamente el doctor Herbst, el 13 de febrero de 1975, utiliz¨® el NEJM como tribuna para dar a conocer los resultados de un estudio en el que participaron 110 mujeres entre dieciocho y veinticinco a?os, cuyas madres hab¨ªan tomado DES durante el embarazo, comparadas con 82 madres que no hab¨ªan tomado nada. No se encontr¨® evidencia de c¨¢ncer: tanto los genitales externos como los ovarios y el ¨²tero eran de apariencia y tama?o normales. Sin embargo, el examen vaginal y cervical mostr¨® diferencias altamente significativas. Las hijas expuestas al dietilestilbestrol presentaban una especie de cordoncillo alrededor del c¨¦rvix, partes enrojecidas en el cuello del ¨²tero o la vagina, erosiones cervicales, mucosa anormal y adenosis. Cuando se desarrolla un adenocarcinoma suele hacerlo cerca de la adenosis o entremezclado con ella, por lo que a ¨¦sta se le considera precursora. Los porcentajes de adenosis estimados en cada estudio van del 30% al 91 %, posiblemente porque no se detecta en un examen p¨¦lvico de rutina.
Sin embargo, es posible que la adenosis disminuya a medida que la mujer madura, y m¨¢s aprisa si se utiliza el diafragma con crema espermicida como m¨¦todo anticonceptivo que ayuda a acidificar la vagina y a controlar la descarga de flujo.
Aunque la poblaci¨®n masculina expuesta al DES en el ¨²tero materno a¨²n no ha llegado a la edad habitual de la paternidad, se ha hablado de subfertilidad, aunque no hay evidencia de c¨¢ncer. Algunas irregularidades presentes son test¨ªculos peque?os, disminuci¨®n de esperma y, en general, ?un exceso de anormalidades en el aparato genital y urinario ?. Por lo que se refiere a las madres, estudios hechos por el doctor Dieckmann, de la Universidad de Chicago, sobre mujeres que tomaron DES en el embarazo, sugieren una mayor incidencia de c¨¢ncer de mama entre las mujeres que tomaron la hormona, mayor velocidad en el desarrollo del mismo y mayor proporci¨®n de v¨ªctimas menores de cincuenta a?os. Otros estudios a?aden a ¨¦ste una mayor incidencia de c¨¢nceres en cuello de ¨²tero, ovarios, endometrio y colon para las mujeres expuestas al riego del DES.
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